Badanie fazy II regorafenibu w ciągłym dawkowaniu regorafenibu u pacjentów z GIST

Kryteria przyjęcia:

• Wiek 20 lat lub więcej, w momencie uzyskania świadomej zgody
• Histologicznie potwierdzony przerzutowy i/lub zaawansowany (nieoperacyjny lub nawracający) GIST z CD117(+), DOG-1(+) lub mutacją w genie KIT lub PDGFRα
• Progresja choroby lub nietolerancja imatynibu, jak również progresja choroby podczas leczenia sunitynibem Progresję choroby definiuje się jako (1) zwiększenie wielkości > 20% według RECIST w wersji 1.1, (2) pojawienie się definitywnie nowej zmiany (z wyłączeniem małych torbielowatych nowych zmian w wątrobie w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia stosowania TKI), (3) nowy guzek lity w obrębie torbieli lub (4) powiększenie (> 20%) wcześniej istniejącego guzka litego w obrębie torbieli. Nietolerancja wcześniej stosowanych TKI jest definiowana jako (1) przestrzeganie zaleceń lekarskich < 75% z powodu toksyczności niehematologicznej stopnia 2 lub wyższego pomimo zmniejszenia dawki do poziomu o jeden niższy (300 mg na dobę w przypadku imatynibu; 37,5 mg na dobę przez 4 tygodnie i 2 tygodnie poza planem lub ciągłe podawanie sunitynibu w dawce 25 mg na dobę), (2) Gorączka neutropeniczna, neutropenia 4. stopnia utrzymująca się dłużej niż 6 dni, trombocytopenia 4. stopnia, małopłytkowość 3. stopnia z klinicznie istotnym krwawieniem, 3.-4. stopnia lub ciągła nie do zniesienia toksyczność niehematologiczna stopnia 2 pomimo zmniejszenia dawki do jednego poziomu dawki poniżej, jak opisano powyżej.
• Stan wydajności ECOG 0~1
• Usunięcie wszystkich toksycznych skutków wcześniejszego leczenia do stopnia 0 lub 1 według NCI-CTCAE wersja 4.03
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1.
• Odpowiednie funkcje szpiku kostnego, wątroby, nerek i innych narządów
• Neutrofile > 1500/mm3
• Płytki krwi > 100 000/mm3
• Hemoglobina > 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Lipaza ≤ 1,5 x GGN
• AspAT/AlAT < 3,0 x GGN (lub <5 x ULM w przypadku przerzutów do wątroby)
• Limit fosfatazy alkalicznej (ALP) ≤ 2,5 x GGN (≤5 x GGN u pacjentów z zajęciem wątroby i (lub) z przerzutami do kości).
• Szacowany klirens kreatyniny (CLcr) ≥ 30 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że jest leczony terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi. Pacjenci leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyny, zostaną dopuszczeni do udziału, pod warunkiem, że nie ma wcześniejszych dowodów na nieprawidłowości w tych parametrach. Do czasu ustabilizowania się INR i PTT na podstawie pomiaru przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnym standardem opieki, prowadzone będzie ścisłe monitorowanie co najmniej cotygodniowych ocen.
• Elektrolity powinny być w granicach normy.
• Odczyt paskowy moczu: Ujemny dla białkomoczu lub, jeśli potwierdzono wynik +1 dla białka w odczycie paskowym, wówczas całkowite białko w moczu ≤ 500 mg i zmierzony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min/1,73 m2 z całodobowej zbiórki moczu
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu; a mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę unikania ciąży podczas przyjmowania badanego leku.
• Dostarczenie podpisanej pisemnej świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do programu przez co najmniej 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o udzielenie pacjentce porady, jak uzyskać odpowiednią kontrolę urodzeń. Odpowiednia antykoncepcja jest zdefiniowana w badaniu jako dowolna medycznie zalecana metoda (lub kombinacja metod) zgodnie ze standardami opieki
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy z krwi lub moczu maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze stosowanie jakiegokolwiek inhibitora VEGFR innego niż sunitynib (np. sorafenib)
• Podmioty, które otrzymały:

- jakikolwiek inny zatwierdzony inhibitor kinazy tyrozynowej w ciągu 1 tygodnia lub co najmniej 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy (tj. w ciągu 7 dni w przypadku imatynibu lub w ciągu 10 dni w przypadku sunitynibu)

• wszelkie inne badane nowe leki w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (jeśli znany jest okres półtrwania leku u pacjentów), w zależności od tego, który okres jest krótszy.

  • Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji.
  • Klinicznie istotna choroba serca (New York Heart Association, klasa III lub IV) lub upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym jedna z poniższych:
  • LVEF < 45%, jak określono w badaniu MUGA lub echokardiogramie
  • Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa
  • Obowiązkowe użycie rozrusznika serca
  • Wrodzony zespół długiego QT
  • Historia lub obecność tachyarytmii komorowej
  • Obecność niestabilnego migotania przedsionków (odpowiedź komorowa > 100 uderzeń na minutę). Pacjenci ze stabilnym migotaniem przedsionków kwalifikują się, pod warunkiem, że nie spełniają żadnych innych kardiologicznych kryteriów wykluczenia
  • Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia (< 50 uderzeń na minutę)
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez).
  • QTc > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG
  • Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
  • Angina pectoris ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Inne istotne klinicznie choroby serca (np. CHF, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub złe przestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
  • Śródmiąższowa choroba płuc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi utrzymującymi się w momencie wyrażenia świadomej zgody.
  • Cukrzyca (choroba insulinozależna lub niezależna, wymagająca przewlekłego leczenia) z objawami klinicznie istotnej choroby naczyń obwodowych.
  • przebyte zapalenie osierdzia; klinicznie istotny wysięk opłucnowy w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub obecne wodobrzusze wymagające dwóch lub więcej interwencji miesięcznie.
  • Znane wcześniej istniejące klinicznie istotne zaburzenie osi podwzgórze-przysadka, nadnerczy lub tarczycy.
  • Przebyte ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki o dowolnej etiologii.
  • Ostre i przewlekłe choroby wątroby oraz wszystkie przewlekłe zaburzenia czynności wątroby.
  • Zespół złego wchłaniania lub niekontrolowana toksyczność żołądkowo-jelitowa (nudności, biegunka, wymioty) o toksyczności większej niż stopień 2 wg NCI CTCAE.
  • Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłyby uczestnika nieodpowiednim dla tego badania.
  • Leczenie jakimkolwiek lekiem, który stwarza potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, nie może zostać przerwane ani zamienione na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
  • Stosowanie ketokonazolu, erytromycyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, ryfampicyny, fenytoiny i chinidyny 2 tygodnie przed punktem wyjściowym.
  • Poważna operacja ≤ 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub osoby, które nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych takiej terapii.
  • Znana diagnoza zakażenia wirusem HIV (test na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowy).
  • Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który jest obecnie istotny klinicznie lub obecnie wymaga aktywnej interwencji.
  • Pacjenci z przerzutami do mózgu ocenianymi na podstawie obrazowania radiologicznego (np. tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny)
  • Zaburzenia związane z nadużywaniem alkoholu lub substancji.
  • Niegojąca się rana, niegojący się wrzód lub niegojące się złamanie kości
  • Pacjenci z dowodami lub historią jakiejkolwiek skazy krwotocznej, niezależnie od ciężkości
  • Każdy krwotok lub krwawienie stopnia ≥ CTCAE stopnia 3 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
  • Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (z wyjątkiem odpowiednio leczonej zakrzepicy żylnej związanej z cewnikiem, występującej ponad miesiąc przed rozpoczęcie badania leku)
  • Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wymagające leczenia terapią przeciwwirusową.
  • Trwająca infekcja > Stopień 2 wg NCI CTCAE