Vaiheen II tutkimus regorafenibin jatkuvasta regorafenibin annostelusta GIST-potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä 20 vuotta tai vanhempi tietoisen suostumuksen hankinnan yhteydessä
• Histologisesti vahvistettu metastaattinen ja/tai pitkälle edennyt (leikkauskelvoton tai uusiutuva) GIST, jossa on CD117(+), DOG-1(+) tai mutaatio KIT- tai PDGFRα-geenissä
• Sairauden eteneminen tai imatinibi-intoleranssi sekä sunitinibillä taudin eteneminen Taudin eteneminen määritellään (1) koon kasvuksi > 20 % RECIST-version 1.1 mukaan, (2) selvän uuden leesion ilmaantumisena (lukuun ottamatta pieniä kystisiä uusia leesioita maksassa 6 kuukautta TKI:n aloittamisesta), (3) uusi kiinteä kyhmy kystisessä massassa tai (4) aiemmin olemassa olevan kiinteän kyhmyn koon kasvu (> 20 %) kystisessä massassa. Aiempien TKI-oireiden intoleranssi määritellään seuraavasti: (1) lääkemyöntyvyys < 75 %, joka johtuu asteen 2 tai useammasta ei-hematologisesta toksisuudesta huolimatta annoksen pienentämisestä yhtä annostasoa pienemmäksi (imatinibille 300 mg päivässä; 37,5 mg päivässä 4 viikon ajan ja 2 viikkoa poissa aikataulusta tai jatkuva sunitinibin annostelu 25 mg päivässä), (2) kuumeinen neutropenia, asteen 4 neutropenia yli 6 päivää, asteen 4 trombosytopenia, asteen 3 trombosytopenia, johon liittyy kliinisesti merkittävää verenvuotoa, asteen 3-4 tai jatkuva sietämätön asteen 2 ei-hematologiset toksisuudet huolimatta annoksen pienentämisestä yhtä annostasoa pienemmäksi, kuten edellä on kuvattu.
• ECOG-suorituskykytila ​​0~1
• Kaikki aikaisempien hoitojen myrkylliset vaikutukset tasolle 0 tai 1 NCI-CTCAE-versiolla 4.03
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST-version 1.1 määrittelemänä.
• Riittävät luuytimen, maksan, munuaisten ja muiden elinten toiminnot
• Neutrofiili > 1500/mm3
• Verihiutale > 100 000/mm3
• Hemoglobiini > 9,0 g/dl
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Lipaasi ≤ 1,5 x ULN
• AST/ALT < 3,0 x ULN (tai < 5 x ULM maksametastaasien tapauksessa)
• Alkalisen fosfataasin (ALP) raja ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN potilailla, joilla on syöpä maksassa ja/tai joilla on luumetastaaseja).
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CLcr) ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä laskettuna.
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei häntä hoideta terapeuttisella antikoagulaatiolla. Potilaat, joita hoidetaan antikoagulantilla, esim. hepariini, saavat osallistua, jos ei ole näyttöä näiden parametrien taustalla olevasta poikkeavuudesta. Vähintään viikoittaisia ​​arviointeja seurataan tarkasti, kunnes INR- ja PTT-arvot ovat vakaat paikallisen hoitostandardin mukaisen annosta edeltävän mittauksen perusteella.
• Elektrolyyttien tulee olla normaaleissa rajoissa.
• Virtsan mittatikun lukema: Negatiivinen proteinurialle tai, jos mittatikun lukeman proteiinin tulos on +1, virtsan kokonaisproteiini ≤ 500 mg ja mitattu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min/1,73 m2 24 tunnin virtsankeräyksestä
• Elinajanodote > 12 viikkoa
• Naisilla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti; ja lisääntymiskykyisten miesten ja naisten on harjoitettava tehokasta menetelmää raskauden välttämiseksi tutkimuslääkettä saaessaan.
• Allekirjoitetun kirjallisen suostumuksen antaminen
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisyä ennen ohjelmaan osallistumista vähintään 8 viikon kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta. Tutkijaa tai nimettyä avustajaa pyydetään neuvomaan koehenkilöä riittävän ehkäisymenetelmän saavuttamisessa. Riittävä ehkäisy on tutkimuksessa määritelty mihin tahansa lääketieteellisesti suositelluksi menetelmäksi (tai menetelmien yhdistelmäksi) hoidon standardin mukaisesti
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee tehdä veri- tai virtsaraskaustesti enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista, ja negatiivinen tulos on dokumentoitava ennen tutkimushoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Minkä tahansa muun VEGFR-estäjän kuin sunitinibin (esim. sorafenibin) aiempi käyttö
• Aiheet, jotka ovat saaneet:

- mikä tahansa muu hyväksytty tyrosiinikinaasi-inhibiittori 1 viikon sisällä tai vähintään 5 lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi (eli 7 päivän sisällä imatinibille tai 10 päivän kuluessa sunitinibille)

• kaikki muut tutkittavat uudet lääkkeet 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (jos lääkkeen puoliintumisaika koehenkilöillä tiedetään), sen mukaan kumpi on lyhyempi.

  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää.
  • Kliinisesti merkittävä sydänsairaus (New York Heart Association, luokka III tai IV) tai heikentynyt sydämen toiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:
  • LVEF < 45 % määritettynä MUGA-skannauksella tai kaikukardiogrammilla
  • Täydellinen vasemman nipun haaralohko
  • Pakollinen sydämentahdistimen käyttö
  • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
  • Ventrikulaarinen takyarytmia historia tai esiintyminen
  • Epästabiili eteisvärinä (kammiovaste > 100 bpm). Potilaat, joilla on stabiili eteisvärinä, ovat kelpoisia, jos he eivät täytä muita sydämen poissulkemiskriteerejä
  • Kliinisesti merkittävä lepobradykardia (< 50 bpm)
  • Hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg verenpainelääkityksen kanssa tai ilman).
  • QTc > 480 ms seulonta-EKG:ssä
  • Oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifasikulaarinen tukos)
  • Angina pectoris ≤ 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Akuutti sydäninfarkti ≤ 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet (esim. sydämen vajaatoiminta, labiili verenpainetauti tai huonosti noudattanut verenpainetta alentavaa hoitoa)
  • Interstitiaalinen keuhkosairaus, jonka merkit ja oireet jatkuvat tietoisen suostumuksen ajankohtana.
  • Diabetes mellitus (insuliiniriippuvainen tai itsenäinen sairaus, joka vaatii kroonista lääkitystä), jolla on kliinisesti merkittävän perifeerisen verisuonisairauden merkkejä.
  • Aiempi perikardiitti; kliinisesti merkittävä keuhkopussin effuusio edellisten 12 kuukauden aikana tai nykyinen askites, joka vaatii vähintään kaksi toimenpidettä kuukaudessa.
  • Tunnettu kliinisesti merkittävä hypotalamus-aivolisäke-akselin, lisämunuaisen tai kilpirauhasen häiriö.
  • Aiempi akuutti tai krooninen haimatulehdus mistä tahansa syystä.
  • Akuutti ja krooninen maksasairaus ja kaikki krooninen maksan vajaatoiminta.
  • Imeytymishäiriö tai hallitsemattomat maha-suolikanavan toksisuus (pahoinvointi, ripuli, oksentelu), joiden toksisuus on suurempi kuin NCI CTCAE luokka 2.
  • Muu vakava, akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan harkinnan mukaan tutkittavan sopimattoman tätä tutkimusta varten.
  • Hoitoa millään sellaisilla lääkkeillä, joilla on mahdollinen riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointseja, eikä hoitoa voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  • Ketokonatsolin, erytromysiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, rifampiinin, fenytoiinin ja kinidiinin käyttö 2 viikkoa ennen lähtötasoa.
  • Suuri leikkaus ≤ 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
  • Tunnettu HIV-infektion diagnoosi (HIV-testaus ei ole pakollinen).
  • Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä tai vaatii tällä hetkellä aktiivista hoitoa.
  • Potilaat, joilla on aivometastaaseja radiologisen kuvantamisen perusteella (esim. CT, MRI)
  • Alkoholin tai päihteiden väärinkäyttöhäiriö.
  • Parantumaton haava, parantumaton haava tai ei-parantuva luunmurtuma
  • Potilaat, joilla on näyttöä tai anamneesissa verenvuotodiateesi, vakavuudesta riippumatta
  • Mikä tahansa verenvuototapahtuma ≥ CTCAE Grade 3 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.
  • Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista (lukuun ottamatta riittävästi hoidettua katetriin liittyvää laskimotromboosia, joka ilmenee yli kuukautta ennen tutkimusta lääkityksen aloitus)
  • Aktiivinen B- tai C-hepatiitti tai krooninen B- tai C-hepatiitti, joka vaatii antiviraalista hoitoa.
  • Jatkuva infektio > Grade 2 NCI CTCAE