A regorafenib folyamatos regorafenib adagolásának II. fázisú vizsgálata GIST-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• 20 éves vagy idősebb, a beleegyezés megszerzésének időpontjában
• Szövettanilag igazolt metasztatikus és/vagy előrehaladott (nem reszekálható vagy visszatérő) GIST CD117(+), DOG-1(+), vagy mutáció a KIT vagy PDGFRα génben
• A betegség progressziója vagy intolerancia az imatinibre, valamint a betegség progressziója a szunitinib esetében A betegség progresszióját úgy definiálják: (1) a méret > 20%-os növekedése a RECIST 1.1-es verziója szerint, (2) egy határozott új elváltozás megjelenése (kivéve a májban lévő kis cisztás új elváltozásokat 6 hónap a TKI-k megkezdésétől), (3) új szilárd csomó a cisztás tömegben, vagy (4) a korábban meglévő szilárd csomó méretének növekedése (> 20%) egy cisztás tömegben. A korábbi TKI-kkel szembeni intolerancia a következőképpen definiálható: (1) 75%-nál kisebb gyógyszer-megfelelőség a 2-es vagy annál több nem hematológiai toxicitás miatt, annak ellenére, hogy a dózist egy dózisszint alá csökkentették (300 mg/nap az imatinib esetében; 37,5 mg/nap 4 héten keresztül). és 2 hét kihagyás vagy napi 25 mg folyamatos szunitinib adagolás, (2) lázas neutropenia, 4-es fokozatú neutropenia több mint 6 napig, 4-es fokozatú thrombocytopenia, 3-as fokozatú thrombocytopenia klinikailag jelentős vérzéssel, 3-4 fokozatú vagy folyamatosan elviselhetetlen fokozatú nem hematológiai toxicitás, annak ellenére, hogy a dózist a fent leírtak szerint egy dózisszint alá csökkentették.
• ECOG teljesítmény állapota 0~1
• A korábbi kezelések összes toxikus hatásának feloldása 0 vagy 1 fokozatra az NCI-CTCAE 4.03 verziójával
• Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1-es verziójában meghatározottak szerint.
• Megfelelő csontvelő, máj, vese és egyéb szervek működése
• Neutrophil > 1500/mm3
• Thrombocyta > 100 000/mm3
• Hemoglobin > 9,0 g/dl
• Összes bilirubin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• Lipáz ≤ 1,5 x az ULN
• AST/ALT < 3,0 x ULN (vagy < 5 x ULM májmetasztázisok esetén)
• Az alkalikus foszfatáz (ALP) határértéke ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél daganatos betegségben érintett a máj és/vagy csontmetasztázisuk van).
• A becsült kreatinin-clearance (CLcr) ≥ 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva.
• A nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 x ULN és parciális tromboplasztin idő (PTT) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha terápiás véralvadásgátló kezelésben részesül. A véralvadásgátlóval kezelt betegek, pl. heparin, akkor engedélyezik a részvételt, ha nincs előzetes bizonyíték e paraméterek mögöttes rendellenességre. Legalább heti rendszerességgel szoros monitorozást kell végezni mindaddig, amíg az INR és a PTT nem stabilizálódik a helyi ápolási standardban meghatározott adagolás előtti mérés alapján.
• Az elektrolitoknak a normál határokon belül kell lenniük.
• Vizeletmérő pálca leolvasása: Proteinuria esetén negatív, vagy ha a mérőpálca leolvasásakor a fehérje +1 eredményt dokumentálják, akkor az összes vizeletfehérje ≤ 500 mg és a mért kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc/1,73 m2 24 órás vizeletgyűjtésből
• Várható élettartam > 12 hét
• A szaporodási potenciállal rendelkező nőknek negatív szérum- vagy vizeletvizsgálattal kell rendelkezniük; és a reproduktív potenciállal rendelkező férfiaknak és nőknek hatékony módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülésére, miközben a vizsgálati gyógyszert kapják.
• Aláírt írásos beleegyezés megadása
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában a programba való belépés előtt legalább 8 héttel az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után. A vizsgáló vagy egy kijelölt munkatársa tanácsot ad az alanynak a megfelelő születésszabályozás elérésére vonatkozóan. A vizsgálatban a megfelelő fogamzásgátlás az ellátás standardja szerint bármely orvosilag javasolt módszer (vagy módszerek kombinációja) minősül.
• A fogamzóképes nőknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legfeljebb 7 nappal vér- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni, és a negatív eredményt a vizsgálati kezelés megkezdése előtt dokumentálni kell.

Kizárási kritériumok:

• A szunitinibtől eltérő bármely VEGFR-gátló (például szorafenib) korábbi használata
• Alanyok, akik megkapták:

- bármely más jóváhagyott tirozin-kináz inhibitor 1 héten belül vagy legalább 5 gyógyszer felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb (azaz imatinib esetében 7 napon belül, szunitinib esetében 10 napon belül)

• bármely más vizsgált új gyógyszer 4 héten belül vagy 5 gyógyszer felezési idején belül (ha a gyógyszer felezési ideje ismert az alanyoknál), attól függően, hogy melyik a rövidebb.

  • Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy reproduktív korú felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert.
  • Klinikailag jelentős szívbetegség (New York Heart Association, III. vagy IV. osztály) vagy károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:
  • LVEF < 45%, MUGA-szkenneléssel vagy echokardiogrammal meghatározva
  • Teljes bal oldali köteg ágblokk
  • A szívritmus-szabályozó kötelező használata
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma
  • Kamrai tachyarrhythmia anamnézisében vagy jelenléte
  • Instabil pitvarfibrilláció jelenléte (kamrai válasz > 100 bpm). Stabil pitvarfibrillációban szenvedő betegek jogosultak, feltéve, hogy nem felelnek meg egyetlen egyéb szívkizárási kritériumnak sem.
  • Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (<50 bpm)
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül).
  • QTc > 480 msec a szűrési EKG-n
  • Jobb köteg ágblokk + bal elülső hemiblokk (bifazicularis blokk)
  • Angina pectoris ≤ 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
  • Akut miokardiális infarktus ≤ 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
  • Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. szívelégtelenség, labilis hipertónia az anamnézisben, vagy a kórelőzményben előforduló, alacsony vérnyomáscsökkentő kezelési rend betartása)
  • Intersticiális tüdőbetegség folyamatos jelekkel és tünetekkel a tájékozott beleegyezés időpontjában.
  • Diabetes mellitus (inzulinfüggő vagy független, krónikus gyógyszeres kezelést igénylő betegség), klinikailag jelentős perifériás érbetegség tüneteivel.
  • Korábbi szívburokgyulladás; klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem az előző 12 hónapban vagy jelenlegi ascites, amely havonta két vagy több beavatkozást igényel.
  • A hipotalamusz-hipofízis tengely, a mellékvese vagy a pajzsmirigy ismert, már meglévő, klinikailag jelentős rendellenessége.
  • Bármilyen etiológiájú akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.
  • Akut és krónikus májbetegség, valamint minden krónikus májkárosodás.
  • Felszívódási zavar szindróma vagy ellenőrizetlen gyomor-bélrendszeri toxicitások (hányinger, hasmenés, hányás), amelyek toxicitása nagyobb, mint az NCI CTCAE 2. fokozat.
  • Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint nem megfelelővé tenné az alanyt ehhez a tanulmányhoz.
  • A QT-intervallum megnyúlásának vagy Torsades de Points kiváltásának potenciális kockázatával járó gyógyszerekkel végzett kezelést, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
  • Ketokonazol, eritromicin, karbamazepin, fenobarbitál, rifampin, fenitoin és kinidin alkalmazása 2 héttel a kiindulás előtt.
  • Nagy műtét ≤ 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból.
  • HIV-fertőzés ismert diagnózisa (a HIV-szűrés nem kötelező).
  • Egyéb primer rosszindulatú daganat anamnézisében, amely jelenleg klinikailag jelentős, vagy jelenleg aktív beavatkozást igényel.
  • Azok a betegek, akiknek agyi metasztázisai vannak radiológiai képalkotással (pl. CT, MRI)
  • Alkohol- vagy szerhasználati zavar.
  • Nem gyógyuló seb, nem gyógyuló fekély vagy nem gyógyuló csonttörés
  • Olyan betegek, akiknek bizonyítéka vagy a kórtörténetében szerepel bármilyen vérzéses diathesis, függetlenül a súlyosságtól
  • A vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 4 héten belül ≥ CTCAE 3. fokozatú vérzéses vagy vérzéses esemény.
  • Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül (kivéve a megfelelően kezelt katéterrel összefüggő vénás trombózist, amely több mint egy hónappal a vizsgálat előtt jelentkezik gyógyszeres vizsgálat kezdete)
  • Aktív hepatitis B vagy C, vagy krónikus hepatitis B vagy C, amely vírusellenes kezelést igényel.
  • Folyamatos fertőzés > 2. fokozatú NCI CTCAE