Regorafenib 连续给药在 GIST 患者中的 II 期研究

纳入标准：

• 获得知情同意时年满 20 岁
• 经组织学证实的转移性和/或晚期（不可切除或复发）GIST，伴有 CD117(+)、DOG-1(+) 或 KIT 或 PDGFRα 基因突变
• 对伊马替尼的疾病进展或不耐受以及对舒尼替尼的疾病进展 疾病进展定义为 (1) 根据 RECIST 1.1 版，大小增加 > 20%，(2) 出现明确的新病灶（不包括肝脏内的小囊性新病灶）开始 TKI 后 6 个月），(3) 囊性肿块内出现新的实性结节，或 (4) 囊性肿块内先前存在的实性结节体积增大 (> 20%)。 对既往 TKI 的不耐受定义为 (1) 由于 2 级或更多非血液学毒性，药物依从性 < 75%，尽管剂量减少至低于一个剂量水平（伊马替尼每天 300 毫克；每天 37.5 毫克，持续 4 周和舒尼替尼停药 2 周或每天连续给药 25 毫克），(2) 发热性中性粒细胞减少症，4 级中性粒细胞减少症持续 6 天以上，4 级血小板减少症，3 级血小板减少症伴有临床显着出血，3-4 级或持续无法耐受2 级非血液学毒性，尽管剂量减少到低于如上所述的一个剂量水平。
• ECOG体能状态0~1
• NCI-CTCAE 4.03 版将先前治疗的所有毒性作用解决为 0 级或 1 级
• 至少一个 RECIST 1.1 版定义的可测量损伤。
• 足够的骨髓、肝、肾和其他器官功能
• 中性粒细胞 > 1,500/mm3
• 血小板 > 100,000/mm3
• 血红蛋白 > 9.0 克/分升
• 总胆红素 < 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 脂肪酶 ≤ 1.5 x ULN
• AST/ALT < 3.0 x ULN（或在肝转移的情况下 < 5 x ULM）
• 碱性磷酸酶 (ALP) 限值 ≤ 2.5 x ULN（≤5 x ULN，对于癌症肝受累和/或有骨转移的患者）。
• 使用 Cockcroft-Gault 方程计算的估计肌酐清除率 (CLcr) ≥ 30 mL/min。
• 国际标准化比率 (INR) ≤ 1.5 x ULN 和部分凝血活酶时间 (PTT) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非接受治疗性抗凝治疗。 接受抗凝剂治疗的患者，例如 肝素将被允许参与，前提是没有先前证据表明这些参数存在潜在异常。 将至少每周进行一次评估的密切监测，直到 INR 和 PTT 根据当地护理标准定义的给药前测量值稳定为止。
• 电解质应在正常范围内。
• 尿液试纸读数：蛋白尿呈阴性，或者，如果证明试纸读数的蛋白质结果为 +1，则总尿蛋白 ≤ 500 mg 并且测得的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min/1.73m2 来自 24 小时尿液收集
• 预期寿命 > 12 周
• 具有生育潜力的女性必须进行血清或尿液妊娠试验阴性；具有生育潜力的男性和女性在接受研究药物治疗时必须采用有效的避孕方法。
• 提供签署的书面知情同意书
• 有生育能力的女性和男性必须同意在进入该计划之前使用充分的避孕措施，直到最后一次研究药物给药后至少 8 周。 要求研究者或指定的助理就如何实现充分的节育向受试者提供建议。 充分的避孕在研究中被定义为根据护理标准的任何医学推荐的方法（或方法的组合）
• 育龄妇女必须在研究治疗开始前最多 7 天进行血液或尿液妊娠试验，并且必须在研究治疗开始前记录阴性结果

排除标准：

• 既往使用过舒尼替尼以外的任何 VEGFR 抑制剂（例如索拉非尼）
• 接收对象：

-任何其他批准的酪氨酸激酶抑制剂在 1 周内或至少 5 个药物半衰期，以较长者为准（即伊马替尼在 7 天内或舒尼替尼在 10 天内）

• 4 周或 5 个药物半衰期（如果已知受试者的药物半衰期）内的任何其他研究性新药，以较短者为准。

  • 怀孕或哺乳的育龄妇女或未采用有效节育方法的具有生育潜力的成年人。
  • 具有临床意义的心脏病（纽约心脏协会，III 级或 IV 级）或心脏功能受损或具有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：
  • 通过 MUGA 扫描或超声心动图确定 LVEF < 45%
  • 完全性左束支传导阻滞
  • 强制使用心脏起搏器
  • 先天性长QT综合征
  • 室性心动过速的病史或存在
  • 存在不稳定心房颤动（心室反应 > 100 bpm）。 患有稳定性心房颤动的患者符合资格，前提是他们不符合任何其他心脏排除标准
  • 有临床意义的静息心动过缓 (< 50 bpm)
  • 未控制的高血压（收缩压≥ 150 mmHg 和/或舒张压≥ 100 mmHg，有或没有抗高血压药物）。
  • 筛选心电图 QTc > 480 毫秒
  • 右束支传导阻滞+左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）
  • 心绞痛 ≤ 开始研究药物前 3 个月
  • 开始研究药物前 ≤ 3 个月的急性心肌梗死
  • 其他有临床意义的心脏病（例如，充血性心力衰竭、不稳定型高血压病史或抗高血压方案依从性差的病史）
  • 在知情同意时具有持续体征和症状的间质性肺病。
  • 糖尿病（胰岛素依赖或独立疾病，需要长期药物治疗），具有临床显着外周血管疾病的迹象。
  • 既往心包炎；过去 12 个月内有临床意义的胸腔积液或当前腹水需要每月两次或更多次干预。
  • 已知预先存在的具有临床意义的下丘脑-垂体轴、肾上腺或甲状腺疾病。
  • 任何病因的既往急性或慢性胰腺炎。
  • 急性和慢性肝病和所有慢性肝功能损害。
  • 吸收不良综合征或毒性大于 NCI CTCAE 2 级的不受控制的胃肠道毒性（恶心、腹泻、呕吐）。
  • 其他严重、急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使受试者不合适对于这项研究。
  • 用任何有延长 QT 间期或诱发扭转型室性心动过速潜在风险的药物治疗，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物。
  • 基线前 2 周使用酮康唑、红霉素、卡马西平、苯巴比妥、利福平、苯妥英和奎尼丁。
  • 开始研究药物前 ≤ 28 天的大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
  • 已知的 HIV 感染诊断（HIV 检测不是强制性的）。
  • 当前具有临床意义或当前需要积极干预的另一种原发性恶性肿瘤的病史。
  • 通过放射成像评估的脑转移患者（例如 核磁共振）
  • 酒精或药物滥用障碍。
  • 未愈合的伤口、未愈合的溃疡或未愈合的骨折
  • 有任何出血素质证据或病史的患者，无论严重程度如何
  • 研究药物开始前 4 周内任何出血或出血事件≥ CTCAE 3 级。
  • 动脉或静脉血栓形成或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓形成或肺栓塞在研究药物开始前 6 个月内发生（除了在研究药物治疗前 1 个多月发生的经过充分治疗的导管相关静脉血栓形成）开始研究药物）
  • 需要抗病毒治疗的活动性乙型或丙型肝炎，或慢性乙型或丙型肝炎。
  • 持续感染 > 2 级 NCI CTCAE