GIST 환자에서 레고라페닙의 레고라페닙 연속 투여에 관한 제2상 연구

포함 기준:

• 정보에 입각한 동의를 얻은 시점에서 20세 이상
• CD117(+), DOG-1(+) 또는 KIT 또는 PDGFRα 유전자의 돌연변이가 있는 조직학적으로 확인된 전이성 및/또는 진행성(절제 불가능하거나 재발성) GIST
• imatinib에 대한 질병 진행 또는 불내성 및 sunitinib에 대한 질병 진행 질병 진행은 (1) RECIST 버전 1.1에 의한 크기 > 20% 증가, (2) 명확한 새로운 병변의 출현으로 정의됩니다. TKI 시작 6개월), (3) 낭성 종괴 내 새로운 고형 결절, 또는 (4) 낭성 종괴 내 기존 고형 결절의 크기 증가(> 20%). 이전 TKI에 대한 과민증은 (1) 용량을 한 단계 아래(이마티닙의 경우 하루 300mg, 4주 동안 하루 37.5mg)로 감량했음에도 불구하고 2등급 이상의 비혈액학적 독성으로 인해 약물 순응도 < 75%로 정의됩니다. 및 2주 오프 스케줄 또는 1일 25 mg 수니티닙 연속 투여), (2) 열성 호중구감소증, 6일 초과 동안 4등급 호중구감소증, 4등급 혈소판감소증, 임상적으로 유의한 출혈이 있는 3등급 혈소판감소증, 3-4등급 또는 지속적으로 견딜 수 없는 위에서 기술한 바와 같이 용량을 한 단계 아래로 줄였음에도 불구하고 2등급 비혈액학적 독성.
• 0~1의 ECOG 성능 상태
• NCI-CTCAE 버전 4.03에 의해 등급 0 또는 1에 대한 이전 치료의 모든 독성 영향 해결
• RECIST 버전 1.1에 정의된 최소 하나의 측정 가능한 병변.
• 적절한 골수, 간, 신장 및 기타 장기 기능
• 호중구 > 1,500/mm3
• 혈소판 > 100,000/mm3
• 헤모글로빈 > 9.0g/dL
• 총 빌리루빈 < 1.5 x 정상 상한(ULN)
• 리파아제 ≤ 1.5 x ULN
• AST/ALT < 3.0 x ULN(또는 간 전이의 경우 < 5 x ULM)
• 알칼리 포스파타제(ALP) 한도 ≤ 2.5 x ULN(암이 간 침범 및/또는 골 전이가 있는 환자의 경우 ≤5 x ULN).
• Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산한 예상 크레아티닌 청소율(CLcr) ≥ 30mL/분.
• 국제 정상화 비율(INR) ≤ 1.5 x ULN 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 x ULN. 항응고제로 치료받는 환자, 예. 헤파린은 이러한 매개변수의 근본적인 이상에 대한 사전 증거가 존재하지 않는 경우 참여가 허용됩니다. 최소 주간 평가에 대한 면밀한 모니터링은 지역 치료 표준에 의해 정의된 사전 용량 측정을 기반으로 INR 및 PTT가 안정될 때까지 수행됩니다.
• 전해질은 정상 범위 내에 있어야 합니다.
• 소변 딥스틱 판독값: 단백뇨 음성 또는 딥스틱 판독에서 단백 결과가 +1로 기록된 경우 총 요단백 ≤ 500 mg 및 측정된 크레아티닌 청소율 ≥ 30 mL/min/1.73m2 24시간 소변 수집에서
• 기대 수명 > 12주
• 가임 여성은 혈청 또는 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다. 가임 남성과 여성은 연구 약물을 투여받는 동안 임신을 피하는 효과적인 방법을 실천해야 합니다.
• 서명된 서면 동의서 제공
• 가임 여성과 남성은 마지막 연구 약물 투여 후 최소 8주까지 프로그램에 참여하기 전에 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 조사자 또는 지정된 동료는 피험자에게 적절한 피임을 달성하는 방법에 대해 조언하도록 요청됩니다. 연구에서 적절한 피임은 치료 표준에 따라 의학적으로 권장되는 방법(또는 방법의 조합)으로 정의됩니다.
• 가임 여성은 연구 치료를 시작하기 최대 7일 전에 수행된 혈액 또는 소변 임신 검사를 받아야 하며 연구 치료 시작 전에 음성 결과를 기록해야 합니다.

제외 기준:

• 수니티닙 이외의 VEGFR 억제제(예: 소라페닙)의 사전 사용
• 받은 피험자:

- 1주일 이내 또는 최소 5개의 약물 반감기 중 더 긴 기간(즉, 이마티닙의 경우 7일 이내 또는 수니티닙의 경우 10일 이내) 내에 승인된 다른 모든 티로신 키나제 억제제

• 4주 이내 또는 5개의 약물 반감기(피험자에 대한 약물 반감기가 알려진 경우) 중 더 짧은 기간 이내의 기타 연구용 신약.

  • 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임 여성 또는 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 성인.
  • 다음 중 하나를 포함하여 임상적으로 중요한 심장 질환(New York Heart Association, Class III 또는 IV) 또는 심장 기능 장애 또는 임상적으로 중요한 심장 질환:
  • MUGA 스캔 또는 심초음파에 의해 결정된 LVEF < 45%
  • 전체 왼쪽 번들 분기 블록
  • 심장박동기 의무사용
  • 선천성 긴 QT 증후군
  • 심실 빈맥의 병력 또는 존재
  • 불안정한 심방 세동의 존재(심실 반응 > 100 bpm). 안정적인 심방 세동 환자는 다른 심장 제외 기준을 충족하지 않는 경우 자격이 있습니다.
  • 임상적으로 유의미한 안정시 서맥(< 50bpm)
  • 조절되지 않는 고혈압(항고혈압제 사용 여부에 관계없이 수축기 혈압 ≥ 150mmHg 및/또는 확장기 혈압 ≥ 100mmHg).
  • QTc > ECG 스크리닝 시 480msec
  • 우측다발차단 + 좌측전반차단(이파상차단)
  • 협심증 ≤ 연구 약물 시작 전 3개월
  • 급성 심근경색 ≤ 연구 약물 시작 전 3개월
  • 기타 임상적으로 중요한 심장 질환(예: CHF, 불안정한 고혈압 병력 또는 항고혈압 요법에 대한 순응도 저하 병력)
  • 정보에 입각한 동의 시점에 진행 중인 징후와 증상이 있는 간질성 폐 질환.
  • 임상적으로 중요한 말초 혈관 질환의 징후가 있는 진성 당뇨병(인슐린 의존성 또는 독립성 질환, 만성 약물 치료가 필요함).
  • 이전 심낭염; 지난 12개월 동안 임상적으로 유의미한 흉막 삼출 또는 월 2회 이상의 개입이 필요한 현재 복수.
  • 시상하부-뇌하수체 축, 부신 또는 갑상선의 이미 존재하는 것으로 알려진 임상적으로 중요한 장애.
  • 모든 병인의 이전 급성 또는 만성 췌장염.
  • 급성 및 만성 간 질환 및 모든 만성 간 장애.
  • NCI CTCAE 등급 2보다 큰 독성을 가진 흡수장애 증후군 또는 조절되지 않는 위장 독성(메스꺼움, 설사, 구토).
  • 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 피험자를 부적절하게 만들 수 있는 기타 중증, 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 검사실 이상 이 연구를 위해.
  • QT 간격을 연장하거나 Torsades de Points를 유발할 수 있는 잠재적 위험이 있는 약물을 사용한 치료 및 연구 약물을 시작하기 전에 치료를 중단하거나 다른 약물로 전환할 수 없습니다.
  • 베이스라인 2주 전에 케토코나졸, 에리스로마이신, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 리팜핀, 페니토인 및 퀴니딘 사용.
  • 대수술 ≤ 연구 약물 시작 전 28일 또는 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않은 자.
  • HIV 감염의 알려진 진단(HIV 검사는 의무 사항이 아님).
  • 현재 임상적으로 중요하거나 현재 적극적인 개입이 필요한 다른 원발성 악성 종양의 병력.
  • 방사선 영상으로 평가한 뇌 전이 환자(예: CT, MRI)
  • 알코올 또는 약물 남용 장애.
  • 치유되지 않는 상처, 치유되지 않는 궤양 또는 치유되지 않는 골절
  • 중증도에 관계없이 출혈 체질의 증거 또는 병력이 있는 환자
  • 연구 약물 투여 시작 전 4주 이내에 모든 출혈 또는 출혈 사례 ≥ CTCAE 3등급.
  • 연구 약물 시작 전 6개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈성 발작 포함), 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 동맥 또는 정맥 혈전 또는 색전성 사건(적절하게 치료된 카테터 관련 정맥 혈전증은 제외) 연구 약물의 시작)
  • 활동성 B형 또는 C형 간염 또는 항바이러스 요법으로 치료가 필요한 만성 B형 또는 C형 간염.
  • 진행 중인 감염 > 2등급 NCI CTCAE