Phase-II-Studie zu Regorafenib Kontinuierliche Dosierung von Regorafenib bei Patienten mit GIST

Einschlusskriterien:

• Alter 20 Jahre oder älter zum Zeitpunkt des Erwerbs der Einverständniserklärung
• Histologisch bestätigter metastatischer und/oder fortgeschrittener (nicht resezierbarer oder rezidivierender) GIST mit CD117(+), DOG-1(+) oder Mutation im KIT- oder PDGFRα-Gen
• Krankheitsprogression oder Intoleranz gegenüber Imatinib sowie Krankheitsprogression unter Sunitinib Krankheitsprogression ist definiert als (1) Größenzunahme > 20 % gemäß RECIST-Version 1.1, (2) Auftreten einer definitiven neuen Läsion (ausgenommen kleine zystische neue Läsionen in der Leber innerhalb 6 Monate nach Beginn der TKI), (3) neuer solider Knoten innerhalb einer zystischen Masse oder (4) Größenzunahme (> 20 %) eines zuvor bestehenden soliden Knotens innerhalb einer zystischen Masse. Intoleranz gegenüber früheren TKIs ist definiert als (1) Arzneimittel-Compliance < 75 % aufgrund nicht-hämatologischer Toxizitäten Grad 2 oder höher trotz Dosisreduktion auf eine Dosisstufe darunter (300 mg pro Tag für Imatinib; 37,5 mg pro Tag über 4 Wochen). und 2 Wochen außerhalb des Zeitplans oder 25 mg pro Tag kontinuierliche Dosierung für Sunitinib), (2) febrile Neutropenie, Neutropenie Grad 4 für mehr als 6 Tage, Thrombozytopenie Grad 4, Thrombozytopenie Grad 3 mit klinisch signifikanten Blutungen, Grad 3-4 oder kontinuierlich unerträglich Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 2 trotz Dosisreduktion auf eine Dosisstufe darunter, wie oben beschrieben.
• ECOG-Leistungsstatus von 0~1
• Auflösung aller toxischen Wirkungen früherer Behandlungen auf Grad 0 oder 1 durch NCI-CTCAE Version 4.03
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1.
• Angemessene Knochenmark-, Leber-, Nieren- und andere Organfunktionen
• Neutrophile > 1.500/mm3
• Blutplättchen > 100.000/mm3
• Hämoglobin > 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Lipase ≤ 1,5 x ULN
• AST/ALT < 3,0 x ULN (oder < 5 x ULM bei Lebermetastasen)
• Grenzwert für alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung oder Krebs und/oder Knochenmetastasen).
• Geschätzte Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, sofern keine Behandlung mit therapeutischer Antikoagulation erfolgt. Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, z. Heparin, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie dieser Parameter vorliegen. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen wird durchgeführt, bis INR und PTT stabil sind, basierend auf einer Messung vor der Dosis, wie durch den lokalen Behandlungsstandard definiert.
• Elektrolyte sollten innerhalb normaler Grenzen liegen.
• Ablesung auf dem Urinteststreifen: Negativ für Proteinurie oder, wenn bei der Ablesung auf dem Teststreifen +1 Ergebnisse für Protein dokumentiert sind, Gesamtprotein im Urin ≤ 500 mg und gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 aus einer 24-Stunden-Urinsammlung
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben; und Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft anwenden, während sie das Studienmedikament erhalten.
• Bereitstellung einer unterschriebenen schriftlichen Einverständniserklärung
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Beginn des Programms bis mindestens 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Testperson darüber zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Angemessene Verhütung wird in der Studie als jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Versorgungsstandard definiert
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung ein Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Beginn der Studienbehandlung dokumentiert werden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Anwendung eines anderen VEGFR-Inhibitors als Sunitinib (z. B. Sorafenib)
• Probanden, die erhalten haben:

-jeder andere zugelassene Tyrosinkinase-Hemmer innerhalb von 1 Woche oder mindestens 5 Arzneimittelhalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (d. h. innerhalb von 7 Tagen für Imatinib oder innerhalb von 10 Tagen für Sunitinib)

• alle anderen neuen Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (wenn die Halbwertszeit des Arzneimittels bei Patienten bekannt ist), je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.

  • Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
  • Klinisch signifikante Herzerkrankung (New York Heart Association, Klasse III oder IV) oder eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:
  • LVEF < 45 %, bestimmt durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm
  • Kompletter Linksschenkelblock
  • Obligatorische Verwendung eines Herzschrittmachers
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer ventrikulären Tachyarrhythmie
  • Vorhandensein von instabilem Vorhofflimmern (ventrikuläre Reaktion > 100 bpm). Patienten mit stabilem Vorhofflimmern sind geeignet, sofern sie keines der anderen kardialen Ausschlusskriterien erfüllen
  • Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 bpm)
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente).
  • QTc > 480 ms im Screening-EKG
  • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifasikulärer Block)
  • Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
  • Akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. CHF, Vorgeschichte von labiler Hypertonie oder Vorgeschichte von schlechter Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime)
  • Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
  • Diabetes mellitus (insulinabhängige oder -unabhängige Erkrankung, die eine chronische Medikation erfordert) mit Anzeichen einer klinisch signifikanten peripheren Gefäßerkrankung.
  • Vorherige Perikarditis; klinisch signifikanter Pleuraerguss in den letzten 12 Monaten oder aktueller Aszites, der zwei oder mehr Eingriffe/Monat erfordert.
  • Bekannte vorbestehende klinisch signifikante Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse, der Nebennieren oder der Schilddrüse.
  • Frühere akute oder chronische Pankreatitis jeglicher Ätiologie.
  • Akute und chronische Lebererkrankungen und alle chronischen Leberfunktionsstörungen.
  • Malabsorptionssyndrom oder unkontrollierte gastrointestinale Toxizität (Übelkeit, Durchfall, Erbrechen) mit einer Toxizität größer als NCI CTCAE Grad 2.
  • Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden ungeeignet machen würden für diese Studie.
  • Die Behandlung mit einem der Medikamente, die ein potenzielles Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls oder die Induktion von Torsades de Points haben, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
  • Verwendung von Ketoconazol, Erythromycin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin und Chinidin 2 Wochen vor Studienbeginn.
  • Größere Operation ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
  • Bekannte Diagnose einer HIV-Infektion (HIV-Tests sind nicht obligatorisch).
  • Geschichte einer anderen primären Malignität, die derzeit klinisch signifikant ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert.
  • Patienten mit Hirnmetastasen, beurteilt durch radiologische Bildgebung (z. CT, MRT)
  • Alkohol- oder Drogenmissbrauchsstörung.
  • Nicht heilende Wunde, nicht heilendes Geschwür oder nicht heilender Knochenbruch
  • Patienten mit Anzeichen oder Anamnese einer blutenden Diathese, unabhängig vom Schweregrad
  • Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
  • Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie z Beginn der Studienmedikation)
  • Aktive Hepatitis B oder C oder chronische Hepatitis B oder C, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordern.
  • Anhaltende Infektion > Grad 2 NCI CTCAE