Estudio de fase II de dosificación continua de regorafenib en pacientes con GIST

Criterios de inclusión:

• 20 años de edad o más, en el momento de la adquisición del consentimiento informado
• GIST metastásico y/o avanzado (no resecable o recurrente) confirmado histológicamente con CD117(+), DOG-1(+), o mutación en el gen KIT o PDGFRα
• Progresión de la enfermedad o intolerancia al imatinib, así como progresión de la enfermedad con sunitinib La progresión de la enfermedad se define como (1) aumento de tamaño > 20 % según RECIST versión 1.1, (2) aparición de una nueva lesión definida (excluyendo nuevas lesiones quísticas pequeñas en el hígado dentro de 6 meses de comenzar los TKI), (3) nuevo nódulo sólido dentro de una masa quística, o (4) aumento del tamaño (> 20%) de un nódulo sólido previamente existente dentro de una masa quística. La intolerancia a los TKI anteriores se define como (1) cumplimiento del fármaco < 75 % debido a toxicidades no hematológicas de grado 2 o más a pesar de la reducción de la dosis a un nivel de dosis inferior (300 mg por día para imatinib; 37,5 mg por día en un período de 4 semanas). y 2 semanas fuera del programa o 25 mg por día de dosificación continua para sunitinib), (2) neutropenia febril, neutropenia de grado 4 durante más de 6 días, trombocitopenia de grado 4, trombocitopenia de grado 3 con hemorragia clínicamente significativa, grado 3-4 o continua intolerable toxicidades no hematológicas de grado 2 a pesar de la reducción de la dosis a un nivel de dosis por debajo de lo descrito anteriormente.
• Estado de rendimiento ECOG de 0~1
• Resolución de todos los efectos tóxicos de tratamientos previos a grado 0 o 1 por NCI-CTCAE versión 4.03
• Al menos una lesión medible según la definición de RECIST versión 1.1.
• Funciones adecuadas de la médula ósea, hepáticas, renales y de otros órganos.
• Neutrófilos > 1500/mm3
• Plaquetas > 100.000/mm3
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Bilirrubina total < 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Lipasa ≤ 1,5 x LSN
• AST/ALT < 3,0 x ULN (o < 5 x ULM en caso de metástasis hepáticas)
• Límite de fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer y/o metástasis óseas).
• Depuración de creatinina estimada (CLcr) ≥ 30 ml/min calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que reciba tratamiento con anticoagulación terapéutica. Pacientes en tratamiento con anticoagulantes, p. heparina, podrá participar siempre que no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en estos parámetros. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR y el PTT se estabilicen en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
• Los electrolitos deben estar dentro de los límites normales.
• Lectura de tira reactiva de orina: Negativo para proteinuria o, si la documentación de resultados de +1 para proteína en la lectura de tira reactiva, entonces proteína urinaria total ≤ 500 mg y aclaramiento de creatinina medido ≥ 30 ml/min/1,73 m2 de una recolección de orina de 24 horas
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa; y los hombres y mujeres con potencial reproductivo deben practicar un método eficaz para evitar el embarazo mientras reciben el fármaco del estudio.
• Entrega de un consentimiento informado por escrito firmado
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al programa hasta al menos 8 semanas después de la última administración del fármaco del estudio. Se solicita al investigador o a un asociado designado que asesore al sujeto sobre cómo lograr un control de la natalidad adecuado. La anticoncepción adecuada se define en el estudio como cualquier método médicamente recomendado (o combinación de métodos) según el estándar de atención
• Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en sangre u orina un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Uso previo de cualquier inhibidor de VEGFR que no sea sunitinib (p. ej., sorafenib)
• Sujetos que han recibido:

-cualquier otro inhibidor de la tirosina quinasa aprobado dentro de 1 semana o un mínimo de 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo (es decir, dentro de los 7 días para imatinib o dentro de los 10 días para sunitinib)

• cualquier otro fármaco nuevo en investigación dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco (si se conoce la vida media del fármaco en los sujetos), lo que sea más corto.

  • Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando o adultos en edad reproductiva que no emplean un método anticonceptivo eficaz.
  • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (Asociación del Corazón de Nueva York, Clase III o IV) o deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluida cualquiera de las siguientes:
  • FEVI < 45% según lo determinado por exploración MUGA o ecocardiograma
  • Bloqueo completo de rama izquierda del haz
  • Uso obligatorio de un marcapasos cardíaco
  • Síndrome de QT largo congénito
  • Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular
  • Presencia de fibrilación auricular inestable (respuesta ventricular > 100 lpm). Los pacientes con fibrilación auricular estable son elegibles, siempre que no cumplan con ninguno de los otros criterios de exclusión cardíaca.
  • Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 lpm)
  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva).
  • QTc > 480 mseg en el ECG de detección
  • Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifasicular)
  • Angina de pecho ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • Infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (por ejemplo, CHF, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
  • Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado.
  • Diabetes mellitus (enfermedad insulinodependiente o independiente, que requiere medicación crónica) con signos de enfermedad vascular periférica clínicamente significativa.
  • pericarditis previa; derrame pleural clínicamente significativo en los últimos 12 meses o ascitis actual que requiere dos o más intervenciones/mes.
  • Trastorno clínicamente significativo preexistente conocido del eje hipotálamo-hipofisario, glándulas suprarrenales o tiroides.
  • Pancreatitis aguda o crónica previa de cualquier etiología.
  • Enfermedad hepática aguda y crónica y toda insuficiencia hepática crónica.
  • Síndrome de malabsorción o toxicidades gastrointestinales no controladas (náuseas, diarrea, vómitos) con toxicidad superior al grado 2 del NCI CTCAE.
  • Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inadecuado para este estudio.
  • El tratamiento con cualquiera de los medicamentos que tienen un riesgo potencial de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Points y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
  • Uso de ketoconazol, eritromicina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, fenitoína y quinidina 2 semanas antes del inicio.
  • Cirugía mayor ≤ 28 días antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
  • Diagnóstico conocido de infección por VIH (la prueba de VIH no es obligatoria).
  • Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa.
  • Pacientes con metástasis cerebrales evaluadas mediante imágenes radiológicas (p. tomografía computarizada, resonancia magnética)
  • Trastorno por abuso de alcohol o sustancias.
  • Herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea que no cicatriza
  • Pacientes con evidencia o antecedentes de cualquier diátesis hemorrágica, independientemente de la gravedad
  • Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
  • Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio (excepto en el caso de trombosis venosa relacionada con el catéter tratada adecuadamente que ocurra más de un mes antes de la inicio de la medicación del estudio)
  • Hepatitis B o C activa, o hepatitis B o C crónica que requiera tratamiento con terapia antiviral.
  • Infección en curso > Grado 2 NCI CTCAE