Étude de phase II sur l'administration continue de régorafénib chez des patients atteints de GIST

Critère d'intégration:

• Âge 20 ans ou plus, au moment de l'acquisition du consentement éclairé
• GIST métastatique et/ou avancé (non résécable ou récurrent) confirmé histologiquement avec CD117(+), DOG-1(+) ou mutation du gène KIT ou PDGFRα
• Progression de la maladie ou intolérance à l'imatinib ainsi que progression de la maladie sous sunitinib La progression de la maladie est définie comme (1) une augmentation de la taille > 20 % selon la version 1.1 de RECIST, (2) l'apparition d'une nouvelle lésion définitive (à l'exclusion des petites nouvelles lésions kystiques dans le foie dans 6 mois après le début des ITK), (3) nouveau nodule solide dans une masse kystique, ou (4) augmentation de la taille (> 20 %) d'un nodule solide existant précédemment dans une masse kystique. L'intolérance aux ITK antérieurs est définie comme (1) l'observance du médicament < 75 % en raison de toxicités non hématologiques de grade 2 ou plus malgré la réduction de la dose à un niveau de dose inférieur (300 mg par jour pour l'imatinib ; 37,5 mg par jour sur une période de 4 semaines et 2 semaines hors programme ou dose continue de 25 mg par jour pour le sunitinib), (2) Neutropénie fébrile, neutropénie de grade 4 pendant plus de 6 jours, thrombocytopénie de grade 4, thrombocytopénie de grade 3 avec saignement cliniquement significatif, grade 3-4 ou continu intolérable toxicités non hématologiques de grade 2 malgré la réduction de la dose à un niveau de dose en dessous, comme décrit ci-dessus.
• État de performance ECOG de 0 à 1
• Résolution de tous les effets toxiques des traitements antérieurs au grade 0 ou 1 par NCI-CTCAE version 4.03
• Au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST version 1.1.
• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, hépatique, rénale et d'autres organes
• Neutrophile > 1 500/mm3
• Plaquettes > 100 000/mm3
• Hémoglobine > 9,0 g/dL
• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Lipase ≤ 1,5 x la LSN
• AST/ALT < 3,0 x LSN (ou < 5 x ULM en cas de métastases hépatiques)
• Limite de phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer et/ou ayant des métastases osseuses).
• Clairance estimée de la créatinine (CLcr) ≥ 30 ml/min calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN à moins de recevoir un traitement par anticoagulation thérapeutique. Les patients traités avec un anticoagulant, par ex. l'héparine, seront autorisés à participer à condition qu'il n'existe aucune preuve préalable d'une anomalie sous-jacente de ces paramètres. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR et le PTT soient stables sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale.
• Les électrolytes doivent être dans les limites normales.
• Lecture de la bandelette urinaire : Négatif pour la protéinurie ou, si la documentation de +1 résultats pour les protéines sur la lecture de la bandelette réactive, alors protéines urinaires totales ≤ 500 mg et clairance de la créatinine mesurée ≥ 30 mL/min/1,73 m2 à partir d'une collecte d'urine de 24 heures
• Espérance de vie > 12 semaines
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif ; et les hommes et les femmes en âge de procréer doivent pratiquer une méthode efficace pour éviter une grossesse tout en recevant le médicament à l'étude.
• Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant d'entrer dans le programme jusqu'à au moins 8 semaines après la dernière administration du médicament à l'étude. L'enquêteur ou un associé désigné est prié de conseiller le sujet sur la façon d'obtenir un contrôle des naissances adéquat. Une contraception adéquate est définie dans l'étude comme toute méthode médicalement recommandée (ou combinaison de méthodes) selon la norme de soins
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sanguin ou urinaire au maximum 7 jours avant le début du traitement à l'étude, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• Utilisation antérieure de tout inhibiteur du VEGFR autre que le sunitinib (par exemple, le sorafénib)
• Sujets ayant reçu :

-tout autre inhibiteur de la tyrosine kinase approuvé dans les 1 semaine ou au moins 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue des deux (c'est-à-dire dans les 7 jours pour l'imatinib ou dans les 10 jours pour le sunitinib)

• tout autre nouveau médicament expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (si la demi-vie du médicament chez les sujets est connue), selon la plus courte.

  • Les femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent ou les adultes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception.
  • Maladie cardiaque cliniquement significative (New York Heart Association, classe III ou IV) ou altération de la fonction cardiaque ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'une des suivantes :
  • FEVG < 45 % tel que déterminé par MUGA scan ou échocardiogramme
  • Bloc de branche gauche complet
  • Utilisation obligatoire d'un stimulateur cardiaque
  • Syndrome du QT long congénital
  • Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire
  • Présence de fibrillation auriculaire instable (réponse ventriculaire > 100 bpm). Les patients atteints de fibrillation auriculaire stable sont éligibles, à condition qu'ils ne répondent à aucun des autres critères d'exclusion cardiaque
  • Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 bpm)
  • Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg, avec ou sans antihypertenseurs).
  • QTc > 480 msec sur ECG de dépistage
  • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasiculaire)
  • Angine de poitrine ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
  • Infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
  • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, ICC, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
  • Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé.
  • Diabète sucré (maladie insulino-dépendante ou indépendante, nécessitant une médication chronique) avec des signes de maladie vasculaire périphérique cliniquement significative.
  • péricardite antérieure ; épanchement pleural cliniquement significatif au cours des 12 derniers mois ou ascite actuelle nécessitant deux interventions ou plus/mois.
  • Trouble cliniquement significatif préexistant connu de l'axe hypothalamo-hypophysaire, des glandes surrénales ou thyroïdiennes.
  • Antécédents de pancréatite aiguë ou chronique de toute étiologie.
  • Hépatopathie aiguë et chronique et toutes les insuffisances hépatiques chroniques.
  • Syndrome de malabsorption ou toxicités gastro-intestinales non contrôlées (nausées, diarrhée, vomissements) avec une toxicité supérieure au grade 2 du NCI CTCAE.
  • Autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour cette étude.
  • Le traitement avec l'un des médicaments qui présentent un risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de points et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
  • Utilisation de kétoconazole, d'érythromycine, de carbamazépine, de phénobarbital, de rifampicine, de phénytoïne et de quinidine 2 semaines avant l'inclusion.
  • Chirurgie majeure ≤ 28 jours avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'un tel traitement.
  • Diagnostic connu d'infection par le VIH (le dépistage du VIH n'est pas obligatoire).
  • Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui est actuellement cliniquement significative ou nécessite actuellement une intervention active.
  • Les patients présentant des métastases cérébrales évaluées par imagerie radiologique (par ex. TDM, IRM)
  • Trouble lié à l'abus d'alcool ou de substances.
  • Plaie non cicatrisante, ulcère non cicatrisant ou fracture osseuse non cicatrisante
  • Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, quelle que soit sa gravité
  • Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
  • Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude (à l'exception d'une thrombose veineuse liée au cathéter correctement traitée survenant plus d'un mois avant le médicament de début d'étude)
  • Hépatite B ou C active, ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement par thérapie antivirale.
  • Infection en cours > Grade 2 NCI CTCAE