Fas II-studie av regorafenib kontinuerlig dosering av regorafenib hos patienter med GIST

Inklusionskriterier:

• Ålder 20 år eller äldre, vid tidpunkten för förvärvet av informerat samtycke
• Histologiskt bekräftad metastatisk och/eller avancerad (icke-opererbar eller återkommande) GIST med CD117(+), DOG-1(+) eller mutation i KIT- eller PDGFRα-genen
• Sjukdomsprogression eller intolerans mot imatinib samt sjukdomsprogression på sunitinib. Sjukdomsprogression definieras som (1) storleksökning > 20 % enligt RECIST version 1.1, (2) uppkomsten av en definitiv ny lesion (exklusive små cystiska nya lesioner i levern inom 6 månader efter start av TKI), (3) ny fast knöl i en cystisk massa, eller (4) ökning av storleken (> 20%) av tidigare existerande fast knöl i en cystisk massa. Intolerans mot tidigare TKI definieras som (1) läkemedelsefterlevnad < 75 % på grund av grad 2 eller fler icke-hematologiska toxiciteter trots dosreduktion till en dosnivå under (300 mg per dag för imatinib; 37,5 mg per dag på 4 veckor på och 2 veckor utanför schemat eller 25 mg per dag kontinuerlig dosering för sunitinib), (2) febril neutropeni, neutropeni grad 4 i mer än 6 dagar, grad 4 trombocytopeni, grad 3 trombocytopeni med kliniskt signifikant blödning, grad 3-4 eller kontinuerligt oacceptabla grad 2 icke-hematologiska toxiciteter trots dosreduktion till en dosnivå nedan som beskrivits ovan.
• ECOG-prestandastatus på 0~1
• Upplösning av alla toxiska effekter av tidigare behandlingar till grad 0 eller 1 av NCI-CTCAE version 4.03
• Minst en mätbar lesion enligt definitionen i RECIST version 1.1.
• Tillräckliga benmärgs-, lever-, njur- och andra organfunktioner
• Neutrofil > 1 500/mm3
• Blodplätt > 100 000/mm3
• Hemoglobin > 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Lipas ≤ 1,5 x ULN
• ASAT/ALT < 3,0 x ULN (eller < 5 x ULM vid levermetastaser)
• Gränsvärde för alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN för patienter med leverinblandning av sin cancer och/eller har skelettmetastaser).
• Uppskattad kreatininclearance (CLcr) ≥ 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation.
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 x ULN och partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte behandlas med terapeutisk antikoagulering. Patienter som behandlas med antikoagulantia, t.ex. heparin, kommer att tillåtas delta förutsatt att inga tidigare bevis för en underliggande abnormitet i dessa parametrar finns. Noggrann övervakning av minst veckovisa utvärderingar kommer att utföras tills INR och PTT är stabila baserat på en mätning före dos enligt den lokala vårdstandarden.
• Elektrolyter bör vara inom normala gränser.
• Urinsticksavläsning: Negativ för proteinuri eller, om dokumentation av +1 resultat för protein vid mätsticka, då totalt urinprotein ≤ 500 mg och uppmätt kreatininclearance ≥ 30 mL/min/1,73m2 från en 24-timmars urinuppsamling
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Kvinnor med reproduktionspotential måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest; och män och kvinnor med reproduktionspotential måste öva på en effektiv metod för att undvika graviditet medan de får studieläkemedlet.
• Tillhandahållande av ett undertecknat skriftligt informerat samtycke
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel innan de går in i programmet fram till minst 8 veckor efter den senaste administreringen av studieläkemedlet. Utredaren eller en utsedd medarbetare uppmanas att ge råd till försökspersonen om hur man uppnår adekvat preventivmedel. Adekvat preventivmedel definieras i studien som varje medicinskt rekommenderad metod (eller kombination av metoder) enligt standarden för vård
• Kvinnor i fertil ålder ska genomgå ett blod- eller uringraviditetstest högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas och ett negativt resultat ska dokumenteras innan studiebehandling påbörjas

Exklusions kriterier:

• Tidigare användning av någon annan VEGFR-hämmare än sunitinib (t.ex. sorafenib)
• Ämnen som har fått:

-någon annan godkänd tyrosinkinashämmare inom 1 vecka eller minst 5 läkemedelshalveringstider, beroende på vilken som är längre (dvs inom 7 dagar för imatinib eller inom 10 dagar för sunitinib)

• andra nya läkemedel inom 4 veckor eller 5 läkemedelshalveringstider (om läkemedlets halveringstid är känd hos försökspersoner), beroende på vilket som är kortast.

  • Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod.
  • Kliniskt signifikant hjärtsjukdom (New York Heart Association, klass III eller IV) eller nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:
  • LVEF < 45 % bestämt med MUGA-skanning eller ekokardiogram
  • Komplett vänster grenblock
  • Obligatorisk användning av en pacemaker
  • Medfödd långt QT-syndrom
  • Historik eller närvaro av ventrikulär takyarytmi
  • Förekomst av instabilt förmaksflimmer (ventrikulärt svar > 100 slag per minut). Patienter med stabilt förmaksflimmer är berättigade, förutsatt att de inte uppfyller något av de andra uteslutningskriterierna för hjärtat
  • Kliniskt signifikant vilobradykardi (< 50 bpm)
  • Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg, med eller utan antihypertensiv medicin).
  • QTc > 480 msek på screening-EKG
  • Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifasikulärt block)
  • Angina pectoris ≤ 3 månader före start av studieläkemedlet
  • Akut hjärtinfarkt ≤ 3 månader före start av studieläkemedlet
  • Annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t.ex. CHF, historia av labil hypertoni eller historia av dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)
  • Interstitiell lungsjukdom med pågående tecken och symtom vid tidpunkten för informerat samtycke.
  • Diabetes mellitus (insulinberoende eller oberoende sjukdom, som kräver kronisk medicinering) med tecken på kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom.
  • Tidigare perikardit; kliniskt signifikant pleurautgjutning under de senaste 12 månaderna eller pågående ascites som kräver två eller flera ingrepp/månad.
  • Känd redan existerande kliniskt signifikant störning av hypotalamus-hypofysaxeln, binjurarna eller sköldkörteln.
  • Tidigare akut eller kronisk pankreatit av någon etiologi.
  • Akut och kronisk leversjukdom och all kronisk levernedsättning.
  • Malabsorptionssyndrom eller okontrollerade gastrointestinala toxiciteter (illamående, diarré, kräkningar) med toxicitet större än NCI CTCAE grad 2.
  • Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra försökspersonen olämplig för denna studie.
  • Behandling med någon av de mediciner som har en potentiell risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Points och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till ett annat läkemedel innan studieläkemedlet påbörjas.
  • Användning av ketokonazol, erytromycin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin, fenytoin och kinidin 2 veckor före baslinjen.
  • Större operationer ≤ 28 dagar före start av studieläkemedlet eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
  • Känd diagnos av HIV-infektion (HIV-testning är inte obligatorisk).
  • Historik om en annan primär malignitet som för närvarande är kliniskt signifikant eller som för närvarande kräver aktiv intervention.
  • Patienter med hjärnmetastaser enligt röntgenundersökning (t. CT, MRI)
  • Alkohol- eller missbruksstörning.
  • Icke-läkande sår, icke-läkande sår eller icke-läkande benfraktur
  • Patienter med tecken på eller historia av blödningsdiates, oavsett svårighetsgrad
  • Varje blödning eller blödningshändelse ≥ CTCAE Grad 3 inom 4 veckor före start av studiemedicinering.
  • Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transienta ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före studiens startmedicinering (förutom adekvat behandlad kateterrelaterad ventrombos som inträffar mer än en månad före studiestart medicin)
  • Aktiv hepatit B eller C, eller kronisk hepatit B eller C som kräver behandling med antiviral terapi.
  • Pågående infektion > Grad 2 NCI CTCAE