Исследование фазы II непрерывного дозирования регорафениба у пациентов с ГИСО

Критерии включения:

• Возраст 20 лет и старше на момент получения информированного согласия
• Гистологически подтвержденный метастатический и/или распространенный (неоперабельный или рецидивирующий) ГИСО с CD117(+), DOG-1(+) или мутацией в гене KIT или PDGFRα
• Прогрессирование заболевания или непереносимость иматиниба, а также прогрессирование заболевания на фоне приема сунитиниба Прогрессирование заболевания определяется как (1) увеличение размера > 20% по версии RECIST 1.1, (2) появление определенного нового поражения (за исключением небольших кистозных новообразований в печени в пределах 6 месяцев после начала ИТК), (3) новый твердый узел в кистозной массе или (4) увеличение размера (> 20%) ранее существовавшего солидного узла в кистозной массе. Непереносимость предыдущих ИТК определяется как (1) соблюдение режима лечения <75% из-за негематологической токсичности 2 или более степени, несмотря на снижение дозы на один уровень ниже (300 мг в день для иматиниба; 37,5 мг в день в течение 4 недель после и 2 недели вне графика или 25 мг в день непрерывного приема сунитиниба), (2) фебрильная нейтропения, нейтропения 4 степени в течение более 6 дней, тромбоцитопения 4 степени, тромбоцитопения 3 степени с клинически значимым кровотечением, степень 3-4 или постоянная непереносимость негематологическая токсичность 2 степени, несмотря на снижение дозы на один уровень ниже, как описано выше.
• Статус производительности ECOG 0~1
• Разрешение всех токсических эффектов предшествующих обработок до степени 0 или 1 по NCI-CTCAE версии 4.03
• По крайней мере одно измеримое поражение, как определено RECIST версии 1.1.
• Адекватная функция костного мозга, печени, почек и других органов
• Нейтрофилы > 1500/мм3
• Тромбоциты > 100 000/мм3
• Гемоглобин > 9,0 г/дл
• Общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Липаза ≤ 1,5 x ВГН
• АСТ/АЛТ < 3,0 х ВГН (или < 5 х ВГН в случае метастазов в печень)
• Предел щелочной фосфатазы (ЩФ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для пациентов с поражением печени раком и/или метастазами в кости).
• Расчетный клиренс креатинина (CLcr) ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 х ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 х ВГН, если не проводится лечение терапевтическими антикоагулянтами. Пациенты, получающие лечение антикоагулянтами, т.е. гепарином, будут допущены к участию при условии отсутствия предварительных доказательств лежащей в основе аномалии этих параметров. Тщательный мониторинг по крайней мере еженедельных оценок будет проводиться до тех пор, пока МНО и АЧТВ не станут стабильными на основе измерения перед введением дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи.
• Электролиты должны быть в пределах нормы.
• Показания тест-полоски в моче: Отрицательный результат на протеинурию или, если документально +1 результат для белка при измерении тест-полоски, то общий белок в моче ≤ 500 мг и измеренный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 из 24-часового сбора мочи
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче; и мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом должны практиковать эффективный метод предотвращения беременности во время приема исследуемого препарата.
• Предоставление подписанного письменного информированного согласия
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до начала программы, по крайней мере, в течение 8 недель после последнего приема исследуемого препарата. Исследователя или назначенного помощника просят посоветовать субъекту, как добиться адекватного контроля над рождаемостью. Адекватная контрацепция определяется в исследовании как любой рекомендуемый с медицинской точки зрения метод (или комбинация методов) в соответствии со стандартом медицинской помощи.
• Женщины детородного возраста должны пройти анализ крови или мочи на беременность не позднее, чем за 7 дней до начала исследуемого лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

• Предшествующее использование любого ингибитора VEGFR, кроме сунитиниба (например, сорафениба)
• Субъекты, получившие:

- любой другой одобренный ингибитор тирозинкиназы в течение 1 недели или минимум 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше (т. е. в течение 7 дней для иматиниба или в течение 10 дней для сунитиниба)

• любые другие исследуемые новые препараты в течение 4 недель или 5 периодов полураспада препарата (если известен период полувыведения препарата у субъектов), в зависимости от того, что короче.

  • Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью, или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля рождаемости.
  • Клинически значимое заболевание сердца (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация, класс III или IV) или нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:
  • ФВ ЛЖ < 45% по данным сканирования MUGA или эхокардиограммы
  • Полная блокада левой ножки пучка Гиса
  • Обязательное использование кардиостимулятора
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • История или наличие желудочковой тахиаритмии
  • Наличие нестабильной фибрилляции предсердий (желудочковая реакция > 100 ударов в минуту). Пациенты со стабильной мерцательной аритмией имеют право на участие, если они не соответствуют ни одному из других кардиологических критериев исключения.
  • Клинически значимая брадикардия в покое (< 50 ударов в минуту)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст. с применением антигипертензивных препаратов или без них).
  • QTc > 480 мс на скрининговой ЭКГ
  • Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
  • Стенокардия ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Острый инфаркт миокарда ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, ЗСН, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)
  • Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия.
  • Сахарный диабет (инсулинозависимое или независимое заболевание, требующее длительного приема лекарств) с признаками клинически значимого заболевания периферических сосудов.
  • Перенесенный перикардит; клинически значимый плеврит в течение предшествующих 12 месяцев или текущий асцит, требующий двух и более вмешательств в месяц.
  • Известные ранее существовавшие клинически значимые нарушения гипоталамо-гипофизарной оси, надпочечников или щитовидной железы.
  • Перенесенный острый или хронический панкреатит любой этиологии.
  • Острые и хронические заболевания печени и все хронические нарушения функции печени.
  • Синдром мальабсорбции или неконтролируемая желудочно-кишечная токсичность (тошнота, диарея, рвота) с токсичностью выше 2 степени по NCI CTCAE.
  • Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым. для этого исследования.
  • Лечение любым из препаратов, которые имеют потенциальный риск удлинения интервала QT или индукции Torsades de Points, и лечение нельзя прекращать или переключать на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
  • Использование кетоконазола, эритромицина, карбамазепина, фенобарбитала, рифампина, фенитоина и хинидина за 2 недели до исходного уровня.
  • Серьезная хирургия ≤ 28 дней до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии.
  • Установленный диагноз ВИЧ-инфекции (тестирование на ВИЧ не является обязательным).
  • История другого первичного злокачественного новообразования, которое в настоящее время является клинически значимым или требует активного вмешательства.
  • Пациенты с метастазами в головной мозг по данным радиологической визуализации (например, КТ, МРТ)
  • Расстройство, связанное со злоупотреблением алкоголем или психоактивными веществами.
  • Незаживающая рана, незаживающая язва или незаживающий перелом кости
  • Пациенты с признаками или историей любого геморрагического диатеза, независимо от тяжести
  • Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
  • Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата (за исключением адекватно леченного венозного тромбоза, связанного с катетером, развившегося более чем за один месяц до начала лечения). начало приема исследуемого препарата)
  • Активный гепатит В или С или хронический гепатит В или С, требующий противовирусной терапии.
  • Текущая инфекция > 2 степени NCI CTCAE