Studio di fase II sul dosaggio continuo di Regorafenib in pazienti con GIST

Criterio di inclusione:

• Età 20 anni o più, al momento dell'acquisizione del consenso informato
• GIST istologicamente confermato metastatico e/o avanzato (non resecabile o ricorrente) con CD117(+), DOG-1(+) o mutazione nel gene KIT o PDGFRα
• Progressione della malattia o intolleranza a imatinib così come progressione della malattia con sunitinib La progressione della malattia è definita come (1) aumento delle dimensioni > 20% secondo RECIST versione 1.1, (2) comparsa di una nuova lesione definita (escluse le nuove piccole lesioni cistiche nel fegato entro 6 mesi dall'inizio dei TKI), (3) nuovo nodulo solido all'interno di una massa cistica o (4) aumento delle dimensioni (> 20%) del nodulo solido preesistente all'interno di una massa cistica. L'intolleranza a precedenti TKI è definita come (1) compliance al farmaco < 75% dovuta a tossicità non ematologiche di grado 2 o superiore nonostante la riduzione della dose a un livello di dose inferiore (300 mg al giorno per imatinib; 37,5 mg al giorno per 4 settimane su e 2 settimane senza programma o 25 mg al giorno di somministrazione continua per sunitinib), (2) Neutropenia febbrile, neutropenia di grado 4 per più di 6 giorni, trombocitopenia di grado 4, trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento clinicamente significativo, grado 3-4 o intollerabile continuo tossicità non ematologiche di grado 2 nonostante la riduzione della dose a un livello di dose inferiore a quanto descritto sopra.
• Performance status ECOG di 0~1
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici dei trattamenti precedenti al grado 0 o 1 secondo NCI-CTCAE versione 4.03
• Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST versione 1.1.
• Adeguate funzioni midollari, epatiche, renali e di altri organi
• Neutrofilo > 1.500/mm3
• Piastrine > 100.000/mm3
• Emoglobina > 9,0 g/dL
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Lipasi ≤ 1,5 x l'ULN
• AST/ALT < 3,0 x ULN (o < 5 x ULM in caso di metastasi epatiche)
• Limite di fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del cancro e/o con metastasi ossee).
• Clearance stimata della creatinina (CLcr) ≥ 30 mL/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che non si riceva trattamento con anticoagulanti terapeutici. Pazienti in trattamento con anticoagulanti, ad es. eparina, sarà consentito partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di un'anomalia sottostante in questi parametri. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando INR e PTT non saranno stabili sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale.
• Gli elettroliti dovrebbero rientrare nei limiti normali.
• Lettura del dipstick delle urine: negativo per proteinuria o, se la documentazione di +1 risultati per le proteine ​​sulla lettura del dipstick, allora proteine ​​urinarie totali ≤ 500 mg e clearance della creatinina misurata ≥ 30 mL/min/1,73 m2 da una raccolta delle urine delle 24 ore
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Le donne con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo; e gli uomini e le donne con potenziale riproduttivo devono praticare un metodo efficace per evitare la gravidanza mentre ricevono il farmaco oggetto dello studio.
• Fornitura di un consenso informato scritto firmato
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima di entrare nel programma fino ad almeno 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il soggetto su come ottenere un adeguato controllo delle nascite. La contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su sangue o urina eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Uso precedente di qualsiasi inibitore del VEGFR diverso da sunitinib (ad es. Sorafenib)
• Soggetti che hanno ricevuto:

-qualsiasi altro inibitore della tirosin-chinasi approvato entro 1 settimana o un minimo di 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lungo (cioè entro 7 giorni per imatinib o entro 10 giorni per sunitinib)

• qualsiasi altro nuovo farmaco sperimentale entro 4 settimane o 5 emivita del farmaco (se l'emivita del farmaco nei soggetti è nota), a seconda di quale sia più breve.

  • Donne in età fertile che sono incinte o che allattano o adulti in età fertile che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite.
  • Malattia cardiaca clinicamente significativa (New York Heart Association, Classe III o IV) o funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:
  • LVEF <45% come determinato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma
  • Blocco di branca sinistro completo
  • Uso obbligatorio di un pacemaker cardiaco
  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare
  • Presenza di fibrillazione atriale instabile (risposta ventricolare > 100 bpm). I pazienti con fibrillazione atriale stabile sono ammissibili, a condizione che non soddisfino nessuno degli altri criteri di esclusione cardiaca
  • Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 bpm)
  • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi).
  • QTc > 480 msec all'ECG di screening
  • Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifasico)
  • Angina pectoris ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, CHF, storia di ipertensione labile o storia di scarsa compliance con un regime antipertensivo)
  • Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato.
  • Diabete mellito (malattia insulino-dipendente o indipendente, che richiede farmaci cronici) con segni di malattia vascolare periferica clinicamente significativa.
  • Pregressa pericardite; versamento pleurico clinicamente significativo nei 12 mesi precedenti o ascite in corso che richiede due o più interventi/mese.
  • Disturbo clinicamente significativo preesistente noto dell'asse ipotalamo-ipofisario, delle ghiandole surrenali o della tiroide.
  • Precedenti pancreatiti acute o croniche di qualsiasi eziologia.
  • Malattie epatiche acute e croniche e tutti i danni epatici cronici.
  • Sindrome da malassorbimento o tossicità gastrointestinali non controllate (nausea, diarrea, vomito) con tossicità superiore al grado 2 NCI CTCAE.
  • Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per questo studio.
  • Il trattamento con uno qualsiasi dei farmaci che presentano un potenziale rischio di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punti e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio.
  • Uso di ketoconazolo, eritromicina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, fenitoina e chinidina 2 settimane prima del basale.
  • Chirurgia maggiore ≤ 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
  • Diagnosi nota di infezione da HIV (il test HIV non è obbligatorio).
  • Storia di un altro tumore maligno primario che è attualmente clinicamente significativo o che attualmente richiede un intervento attivo.
  • Pazienti con metastasi cerebrali valutate mediante imaging radiologico (ad es. TC, RM)
  • Disturbo da abuso di alcol o sostanze.
  • Ferita che non guarisce, ulcera che non guarisce o frattura ossea che non guarisce
  • Pazienti con evidenza o anamnesi di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità
  • Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
  • Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della trombosi venosa correlata al catetere adeguatamente trattata che si verifica più di un mese prima della inizio del farmaco in studio)
  • Epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiedono trattamento con terapia antivirale.
  • Infezione in corso > Grado 2 NCI CTCAE