Fase II-studie av regorafenib kontinuerlig dosering av regorafenib hos pasienter med GIST

Inklusjonskriterier:

• Alder 20 år eller eldre, på tidspunktet for innhenting av informert samtykke
• Histologisk bekreftet metastatisk og/eller avansert (ikke-opererbar eller tilbakevendende) GIST med CD117(+), DOG-1(+), eller mutasjon i KIT- eller PDGFRα-genet
• Sykdomsprogresjon eller intoleranse overfor imatinib samt sykdomsprogresjon på sunitinib Sykdomsprogresjon er definert som (1) størrelsesøkning > 20 % av RECIST versjon 1.1, (2) utseende av en definitivt ny lesjon (ekskludert små cystiske nye lesjoner i leveren innen 6 måneder med oppstart av TKI-er), (3) ny solid knute i en cystisk masse, eller (4) økning av størrelsen (> 20 %) av tidligere eksisterende solid knute i en cystisk masse. Intoleranse overfor tidligere TKI-er er definert som (1) legemiddeloverholdelse < 75 % på grunn av grad 2 eller flere ikke-hematologiske toksisiteter til tross for dosereduksjon til ett dosenivå under (300 mg per dag for imatinib; 37,5 mg per dag på 4 uker på og 2 uker utenfor skjema eller 25 mg per dag kontinuerlig dosering for sunitinib), (2) Febril nøytropeni, grad 4 nøytropeni i mer enn 6 dager, grad 4 trombocytopeni, grad 3 trombocytopeni med klinisk signifikant blødning, grad 3-4 eller kontinuerlig utålelig grad 2 ikke-hematologisk toksisitet til tross for dosereduksjon til ett dosenivå under som beskrevet ovenfor.
• ECOG-ytelsesstatus på 0~1
• Oppløsning av alle toksiske effekter av tidligere behandlinger til grad 0 eller 1 av NCI-CTCAE versjon 4.03
• Minst én målbar lesjon som definert av RECIST versjon 1.1.
• Tilstrekkelig funksjon av benmarg, lever, nyre og andre organer
• Nøytrofil > 1500/mm3
• Blodplater > 100 000/mm3
• Hemoglobin > 9,0 g/dL
• Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Lipase ≤ 1,5 x ULN
• ASAT/ALT < 3,0 x ULN (eller < 5 x ULM ved levermetastaser)
• Alkalisk fosfatase (ALP) grense ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN for pasienter med leverinvolvering av sin kreft og/eller har benmetastaser).
• Estimert kreatininclearance (CLcr) ≥ 30 ml/min som beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen.
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre man mottar behandling med terapeutisk antikoagulasjon. Pasienter som behandles med antikoagulant, f.eks. heparin, vil få delta forutsatt at det ikke finnes noen tidligere bevis på en underliggende abnormitet i disse parameterne. Tett overvåking av minst ukentlige evalueringer vil bli utført inntil INR og PTT er stabile basert på en førdosemåling som definert av den lokale standarden for omsorg.
• Elektrolytter bør være innenfor normale grenser.
• Urin peilepinneavlesning: Negativ for proteinuri eller, hvis dokumentasjon av +1 resultater for protein på peilepinneavlesning, totalt urinprotein ≤ 500 mg og målt kreatininclearance ≥ 30 mL/min/1,73m2 fra en 24-timers urinsamling
• Forventet levealder > 12 uker
• Kvinner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest; og menn og kvinner med reproduktivt potensial må praktisere en effektiv metode for å unngå graviditet mens de får studiemedisin.
• Utlevering av et signert skriftlig informert samtykke
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon før de går inn i programmet inntil minst 8 uker etter siste administrering av studiemedikamentet. Utforskeren eller en utpekt medarbeider blir bedt om å gi råd til forsøkspersonen om hvordan man oppnår en adekvat prevensjon. Adekvat prevensjon er definert i studien som enhver medisinsk anbefalt metode (eller kombinasjon av metoder) i henhold til standarden for omsorg
• Kvinner i fertil alder skal ha utført blod- eller uringraviditetstest maksimalt 7 dager før oppstart av studiebehandling, og negativt resultat må dokumenteres før oppstart av studiebehandling

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere bruk av andre VEGFR-hemmere enn sunitinib (f.eks. sorafenib)
• Emner som har mottatt:

-enhver annen godkjent tyrosinkinasehemmer innen 1 uke eller minimum 5 medikamenthalveringstider, avhengig av hva som er lengst (dvs. innen 7 dager for imatinib eller innen 10 dager for sunitinib)

• alle andre nye undersøkelsesmedisiner innen 4 uker eller 5 medikamenthalveringstider (hvis medikamentets halveringstid hos forsøkspersoner er kjent), avhengig av hva som er kortest.

  • Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.
  • Klinisk signifikant hjertesykdom (New York Heart Association, klasse III eller IV) eller nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert en av følgende:
  • LVEF < 45 % bestemt ved MUGA-skanning eller ekkokardiogram
  • Komplett venstre grenblokk
  • Obligatorisk bruk av pacemaker
  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Anamnese eller tilstedeværelse av ventrikulær takyarytmi
  • Tilstedeværelse av ustabil atrieflimmer (ventrikulær respons > 100 bpm). Pasienter med stabilt atrieflimmer er kvalifisert, forutsatt at de ikke oppfyller noen av de andre kardiale eksklusjonskriteriene
  • Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm)
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg, med eller uten antihypertensiv medisin).
  • QTc > 480 msek på screening-EKG
  • Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifasikulær blokk)
  • Angina pectoris ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin
  • Akutt hjerteinfarkt ≤ 3 måneder før oppstart av studiemedisin
  • Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. CHF, historie med labil hypertensjon eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime)
  • Interstitiell lungesykdom med pågående tegn og symptomer på tidspunktet for informert samtykke.
  • Diabetes mellitus (insulinavhengig eller uavhengig sykdom, som krever kronisk medisinering) med tegn på klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom.
  • Tidligere perikarditt; klinisk signifikant pleural effusjon de siste 12 månedene eller nåværende ascites som krever to eller flere intervensjoner/måned.
  • Kjent pre-eksisterende klinisk signifikant lidelse i hypothalamus-hypofyse-aksen, binyrene eller skjoldbruskkjertelen.
  • Tidligere akutt eller kronisk pankreatitt av enhver etiologi.
  • Akutt og kronisk leversykdom og all kronisk leversvikt.
  • Malabsorpsjonssyndrom eller ukontrollerte gastrointestinale toksisiteter (kvalme, diaré, oppkast) med toksisitet høyere enn NCI CTCAE grad 2.
  • Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre forsøkspersonen upassende for denne studien.
  • Behandling med noen av medikamentene som har en potensiell risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Points, og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet.
  • Bruk av ketokonazol, erytromycin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin, fenytoin og kinidin 2 uker før baseline.
  • Større operasjon ≤ 28 dager før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
  • Kjent diagnose av HIV-infeksjon (HIV-testing er ikke obligatorisk).
  • Anamnese med en annen primær malignitet som for øyeblikket er klinisk signifikant eller som for tiden krever aktiv intervensjon.
  • Pasienter med hjernemetastaser vurdert ved røntgenundersøkelse (f. CT, MR)
  • Alkohol- eller rusmisbruksforstyrrelse.
  • Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende benbrudd
  • Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uavhengig av alvorlighetsgrad
  • Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering.
  • Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før studiestart av medisinering (bortsett fra tilstrekkelig behandlet kateterrelatert venetrombose som oppstår mer enn én måned før studiestart medisin)
  • Aktiv hepatitt B eller C, eller kronisk hepatitt B eller C som krever behandling med antiviral terapi.
  • Pågående infeksjon > Grad 2 NCI CTCAE