Fase II undersøgelse af Regorafenib Kontinuerlig dosering af Regorafenib til patienter med GIST'er

Inklusionskriterier:

• Alder 20 år eller ældre, på tidspunktet for erhvervelse af informeret samtykke
• Histologisk bekræftet metastatisk og/eller fremskreden (ikke-operabel eller tilbagevendende) GIST med CD117(+), DOG-1(+) eller mutation i KIT- eller PDGFRα-genet
• Sygdomsprogression eller intolerance over for imatinib samt sygdomsprogression på sunitinib. 6 måneder efter start af TKI'er), (3) ny fast knude i en cystisk masse, eller (4) forøgelse af størrelsen (> 20%) af tidligere eksisterende fast knude i en cystisk masse. Intolerance over for tidligere TKI'er er defineret som (1) lægemiddelcompliance < 75 % på grund af grad 2 eller mere ikke-hæmatologisk toksicitet på trods af dosisreduktion til et dosisniveau under (300 mg pr. dag for imatinib; 37,5 mg pr. dag på 4 uger efter og 2 uger ude af skemaet eller 25 mg dagligt kontinuerlig dosering for sunitinib), (2) Febril neutropeni, grad 4 neutropeni i mere end 6 dage, grad 4 trombocytopeni, grad 3 trombocytopeni med klinisk signifikant blødning, grad 3-4 eller vedvarende utålelig grad 2 ikke-hæmatologisk toksicitet trods dosisreduktion til et dosisniveau under som beskrevet ovenfor.
• ECOG-ydelsesstatus på 0~1
• Opløsning af alle toksiske virkninger af tidligere behandlinger til grad 0 eller 1 af NCI-CTCAE version 4.03
• Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST version 1.1.
• Tilstrækkelige knoglemarvs-, lever-, nyre- og andre organfunktioner
• Neutrofil > 1.500/mm3
• Blodplade > 100.000/mm3
• Hæmoglobin > 9,0 g/dL
• Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Lipase ≤ 1,5 x ULN
• ASAT/ALT < 3,0 x ULN (eller < 5 x ULM i tilfælde af levermetastaser)
• Alkalisk fosfatase (ALP) grænse ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN for patienter med leverinvolvering af deres cancer og/eller har knoglemetastaser).
• Estimeret kreatininclearance (CLcr) ≥ 30 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.
• International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN og partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre man modtager behandling med terapeutisk antikoagulering. Patienter, der behandles med antikoagulant, f.eks. heparin, vil få tilladelse til at deltage, forudsat at der ikke tidligere er tegn på en underliggende abnormitet i disse parametre. Tæt monitorering af mindst ugentlige evalueringer vil blive udført, indtil INR og PTT er stabile baseret på en præ-dosis-måling som defineret af den lokale standard for pleje.
• Elektrolytter bør være inden for normale grænser.
• Urinpindsaflæsning: Negativ for proteinuri eller, hvis dokumentation for +1 resultater for protein på oliepindsaflæsning, så total urinprotein ≤ 500 mg og målt kreatininclearance ≥ 30 mL/min/1,73m2 fra en 24-timers urinopsamling
• Forventet levetid > 12 uger
• Kvinder med reproduktionspotentiale skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest; og mænd og kvinder med reproduktionspotentiale skal praktisere en effektiv metode til at undgå graviditet, mens de får undersøgelsesmedicin.
• Udlevering af et underskrevet skriftligt informeret samtykke
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention, før de går ind i programmet, indtil mindst 8 uger efter den sidste indgivelse af studielægemidlet. Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive forsøgspersonen om, hvordan man opnår en passende prævention. Tilstrækkelig prævention er i undersøgelsen defineret som enhver medicinsk anbefalet metode (eller kombination af metoder) i henhold til standarden for pleje
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have foretaget blod- eller uringraviditetstest maks. 7 dage før start af studiebehandling, og et negativt resultat skal dokumenteres før start af studiebehandling

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere brug af andre VEGFR-hæmmere end sunitinib (f.eks. sorafenib)
• Emner, der har modtaget:

-enhver anden godkendt tyrosinkinasehæmmer inden for 1 uge eller mindst 5 lægemiddelhalveringstider, alt efter hvad der er længst (dvs. inden for 7 dage for imatinib eller inden for 10 dage for sunitinib)

• enhver anden ny undersøgelsesmedicin inden for 4 uger eller 5 lægemiddelhalveringstider (hvis lægemiddelhalveringstid hos forsøgspersoner er kendt), alt efter hvad der er kortest.

  • Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode.
  • Klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association, Klasse III eller IV) eller nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:
  • LVEF < 45 % som bestemt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram
  • Komplet venstre grenblok
  • Obligatorisk brug af en pacemaker
  • Medfødt langt QT-syndrom
  • Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær takyarytmi
  • Tilstedeværelse af ustabil atrieflimren (ventrikulær respons > 100 bpm). Patienter med stabilt atrieflimren er berettigede, forudsat at de ikke opfylder nogen af ​​de andre hjerteeksklusionskriterier
  • Klinisk signifikant hvilebradykardi (< 50 bpm)
  • Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicin).
  • QTc > 480 msek på screening-EKG
  • Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifasikulær blok)
  • Angina pectoris ≤ 3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet
  • Akut myokardieinfarkt ≤ 3 måneder før start af studielægemidlet
  • Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. CHF, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
  • Interstitiel lungesygdom med vedvarende tegn og symptomer på tidspunktet for informeret samtykke.
  • Diabetes mellitus (insulinafhængig eller uafhængig sygdom, der kræver kronisk medicin) med tegn på klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom.
  • Tidligere pericarditis; klinisk signifikant pleural effusion i de foregående 12 måneder eller nuværende ascites, der kræver to eller flere interventioner/måned.
  • Kendt allerede eksisterende klinisk signifikant lidelse i hypothalamus-hypofyse-aksen, binyrerne eller skjoldbruskkirtlen.
  • Tidligere akut eller kronisk pancreatitis af enhver ætiologi.
  • Akut og kronisk leversygdom og al kronisk leverinsufficiens.
  • Malabsorptionssyndrom eller ukontrollerede gastrointestinale toksiciteter (kvalme, diarré, opkastning) med toksicitet større end NCI CTCAE grad 2.
  • Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemiddel eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre forsøgspersonen upassende til denne undersøgelse.
  • Behandling med nogen af ​​de medikamenter, der har en potentiel risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Points, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes.
  • Brug af ketoconazol, erythromycin, carbamazepin, phenobarbital, rifampin, phenytoin og quinidin 2 uger før baseline.
  • Større operation ≤ 28 dage før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
  • Kendt diagnose af HIV-infektion (HIV-test er ikke obligatorisk).
  • Anamnese med en anden primær malignitet, der i øjeblikket er klinisk signifikant eller i øjeblikket kræver aktiv intervention.
  • Patienter med hjernemetastaser vurderet ved radiologisk billeddannelse (f. CT, MR)
  • Alkohol- eller stofmisbrugsforstyrrelse.
  • Ikke-helende sår, ikke-helende sår eller ikke-helende knoglebrud
  • Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese, uanset sværhedsgrad
  • Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE Grade 3 inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin.
  • Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før studiets startmedicinering (bortset fra tilstrækkeligt behandlet kateterrelateret venetrombose, der forekommer mere end en måned før studiestart medicin)
  • Aktiv hepatitis B eller C, eller kronisk hepatitis B eller C, der kræver behandling med antiviral terapi.
  • Igangværende infektion > Grad 2 NCI CTCAE