Studie fáze II kontinuálního dávkování regorafenibu u pacientů s GIST

Kritéria pro zařazení:

• Věk 20 let nebo starší v době získání informovaného souhlasu
• Histologicky potvrzený metastatický a/nebo pokročilý (neresekovatelný nebo recidivující) GIST s CD117(+), DOG-1(+) nebo mutací v genu KIT nebo PDGFRα
• Progrese onemocnění nebo intolerance na imatinib, stejně jako progrese onemocnění na sunitinib Progrese onemocnění je definována jako (1) zvětšení velikosti > 20 % podle RECIST verze 1.1, (2) objevení se definitivní nové léze (s výjimkou malých cystických nových lézí v játrech uvnitř 6 měsíců od zahájení TKI), (3) nový pevný uzlík v cystické mase nebo (4) zvětšení velikosti (> 20 %) dříve existujícího pevného uzlu v cystické mase. Intolerance k předchozím TKI je definována jako (1) compliance k léku < 75 % v důsledku nehematologické toxicity stupně 2 nebo více navzdory snížení dávky na jednu dávkovou úroveň níže (300 mg denně u imatinibu; 37,5 mg denně po 4 týdnech léčby a 2 týdny bez schématu nebo 25 mg denně kontinuální dávkování sunitinibu), (2) febrilní neutropenie, neutropenie 4. stupně po dobu delší než 6 dní, trombocytopenie 4. stupně, trombocytopenie 3. stupně s klinicky významným krvácením, 3.–4. stupeň nebo kontinuální netolerovatelná nehematologické toxicity stupně 2 navzdory snížení dávky na jednu níže uvedenou úroveň dávky, jak je popsáno výše.
• Stav výkonu ECOG 0~1
• Rozdělení všech toxických účinků předchozích ošetření na stupeň 0 nebo 1 podle NCI-CTCAE verze 4.03
• Alespoň jedna měřitelná léze podle definice v RECIST verze 1.1.
• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater, ledvin a dalších orgánů
• Neutrofil > 1 500/mm3
• Krevní destičky > 100 000/mm3
• Hemoglobin > 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Lipáza ≤ 1,5 x ULN
• AST/ALT < 3,0 x ULN (nebo < 5 x ULM v případě jaterních metastáz)
• Limit alkalické fosfatázy (ALP) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro pacienty s jaterním postižením rakoviny a/nebo s kostními metastázami).
• Odhadovaná clearance kreatininu (CLcr) ≥ 30 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud není léčena terapeutickou antikoagulací. Pacienti léčení antikoagulancii, např. heparin, bude umožněna účast za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v těchto parametrech. Dokud nebudou INR a PTT stabilní na základě měření před podáním dávky, jak je definováno v místním standardu péče, bude prováděno pečlivé sledování alespoň týdenních hodnocení.
• Elektrolyty by měly být v normálních mezích.
• Odečet moči na proužku: Negativní na proteinurii nebo, pokud jsou doloženy výsledky +1 pro bílkoviny na odečtení na proužku, pak celkový protein v moči ≤ 500 mg a naměřená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m2 z 24hodinového sběru moči
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči; a muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí praktikovat účinnou metodu zabránění otěhotnění při užívání studovaného léku.
• Poskytnutí podepsaného písemného informovaného souhlasu
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do programu, a to nejméně 8 týdnů po posledním podání studovaného léku. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby subjektu poradil, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Adekvátní antikoncepce je ve studii definována jako jakákoli lékařsky doporučená metoda (nebo kombinace metod) podle standardní péče
• U žen ve fertilním věku musí být proveden těhotenský test z krve nebo moči maximálně 7 dní před zahájením studijní léčby a negativní výsledek musí být zdokumentován před zahájením studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Předchozí použití jakéhokoli inhibitoru VEGFR jiného než sunitinib (např. sorafenib)
• Subjekty, které obdržely:

-jakýkoli jiný schválený inhibitor tyrosinkinázy během 1 týdne nebo minimálně 5 poločasů léčiv, podle toho, co je delší (tj. do 7 dnů u imatinibu nebo do 10 dnů u sunitinibu)

• jakékoli jiné nové zkoumané léky během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (pokud je poločas léčiva u subjektů znám), podle toho, co je kratší.

  • Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící, nebo dospělí v reprodukčním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
  • Klinicky významné srdeční onemocnění (New York Heart Association, třída III nebo IV) nebo zhoršená srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:
  • LVEF < 45 % podle MUGA skenu nebo echokardiogramu
  • Dokončete blok levého svazku
  • Povinné používání kardiostimulátoru
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Anamnéza nebo přítomnost komorové tachyarytmie
  • Přítomnost nestabilní fibrilace síní (komorová odpověď > 100 bpm). Pacienti se stabilní fibrilací síní jsou vhodní za předpokladu, že nesplňují žádné z dalších kritérií vyloučení srdce
  • Klinicky významná klidová bradykardie (< 50 tepů/min)
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní).
  • QTc > 480 ms na screeningovém EKG
  • Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifasikulární blok)
  • Angina pectoris ≤ 3 měsíce před zahájením studie
  • Akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením studie
  • Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. CHF, labilní hypertenze v anamnéze nebo anamnéza špatné kompliance s antihypertenzním režimem)
  • Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu.
  • Diabetes mellitus (onemocnění závislé nebo nezávislé na inzulínu, vyžadující chronickou medikaci) se známkami klinicky významného onemocnění periferních cév.
  • předchozí perikarditida; klinicky významný pleurální výpotek v předchozích 12 měsících nebo současný ascites vyžadující dvě nebo více intervencí/měsíc.
  • Známá preexistující klinicky významná porucha osy hypotalamus-hypofýza, nadledvinek nebo štítné žlázy.
  • Předchozí akutní nebo chronická pankreatitida jakékoli etiologie.
  • Akutní a chronické onemocnění jater a všechna chronická poškození jater.
  • Malabsorpční syndrom nebo nekontrolované gastrointestinální toxicity (nauzea, průjem, zvracení) s toxicitou vyšší než NCI CTCAE stupeň 2.
  • Jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt bude nevhodný pro tuto studii.
  • Léčba kterýmkoli z léků, které mají potenciální riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Points, a léčba nemůže být přerušena nebo převedena na jinou medikaci před zahájením studie.
  • Použití ketokonazolu, erythromycinu, karbamazepinu, fenobarbitalu, rifampinu, fenytoinu a chinidinu 2 týdny před výchozím stavem.
  • Velký chirurgický zákrok ≤ 28 dní před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
  • Známá diagnóza infekce HIV (testování na HIV není povinné).
  • Anamnéza jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná nebo v současné době vyžaduje aktivní intervenci.
  • Pacienti s mozkovými metastázami podle radiologického zobrazení (např. CT, MRI)
  • Alkohol nebo porucha návykových látek.
  • Nehojící se rána, nehojící se vřed nebo nehojící se zlomenina kosti
  • Pacienti s prokázanou nebo anamnézou jakékoli krvácivé diatézy, bez ohledu na závažnost
  • Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace.
  • Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením studijní medikace (s výjimkou adekvátně léčené žilní trombózy související s katetrem, ke které došlo více než jeden měsíc před začátek studijní medikace)
  • Aktivní hepatitida B nebo C nebo chronická hepatitida B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií.
  • Probíhající infekce > stupeň 2 NCI CTCAE