Estudo de Fase II da Dosagem Contínua de Regorafenibe em Pacientes com GISTs

Critério de inclusão:

• Idade igual ou superior a 20 anos, no momento da obtenção do consentimento informado
• GIST metastático e/ou avançado (irressecável ou recorrente) confirmado histologicamente com CD117(+), DOG-1(+) ou mutação no gene KIT ou PDGFRα
• Progressão da doença ou intolerância ao imatinibe, bem como progressão da doença com sunitinibe A progressão da doença é definida como (1) aumento de tamanho > 20% pelo RECIST versão 1.1, (2) aparecimento de uma nova lesão definida (excluindo pequenas novas lesões císticas no fígado dentro 6 meses após o início dos TKIs), (3) novo nódulo sólido dentro de uma massa cística ou (4) aumento do tamanho (> 20%) de nódulo sólido previamente existente dentro de uma massa cística. A intolerância a TKIs anteriores é definida como (1) adesão ao medicamento < 75% devido a toxicidades não hematológicas de grau 2 ou mais, apesar da redução da dose para um nível de dose abaixo (300 mg por dia para imatinibe; 37,5 mg por dia em 4 semanas em e 2 semanas fora do horário ou dosagem contínua de 25 mg por dia para sunitinibe), (2) Neutropenia febril, neutropenia de grau 4 por mais de 6 dias, trombocitopenia de grau 4, trombocitopenia de grau 3 com sangramento clinicamente significativo, grau 3-4 ou intolerável contínuo toxicidades não hematológicas de grau 2, apesar da redução da dose para um nível de dose abaixo conforme descrito acima.
• Status de desempenho ECOG de 0~1
• Resolução de todos os efeitos tóxicos de tratamentos anteriores para grau 0 ou 1 por NCI-CTCAE versão 4.03
• Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST versão 1.1.
• Medula óssea adequada, funções hepáticas, renais e de outros órgãos
• Neutrófilo > 1.500/mm3
• Plaquetas > 100.000/mm3
• Hemoglobina > 9,0 g/dL
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Lipase ≤ 1,5 x LSN
• AST/ALT < 3,0 x LSN (ou < 5 x ULM em caso de metástases hepáticas)
• Limite de fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer e/ou com metástases ósseas).
• Depuração estimada de creatinina (CLcr) ≥ 30 mL/min calculada pela equação de Cockcroft-Gault.
• Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que receba tratamento com anticoagulação terapêutica. Doentes a serem tratados com anticoagulante, e. heparina, serão autorizados a participar, desde que não existam evidências anteriores de uma anormalidade subjacente nesses parâmetros. O monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR e PTT estejam estáveis ​​com base em uma medição pré-dose, conforme definido pelo padrão local de atendimento.
• Os eletrólitos devem estar dentro dos limites normais.
• Leitura da vareta de urina: Negativo para proteinúria ou, se a documentação de resultados +1 para proteína na leitura da vareta, então proteína urinária total ≤ 500 mg e depuração de creatinina medida ≥ 30 mL/min/1,73m2 de uma coleta de urina de 24 horas
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Mulheres com potencial reprodutivo devem ter teste de gravidez de soro ou urina negativo; e homens e mulheres com potencial reprodutivo devem praticar um método eficaz para evitar a gravidez enquanto recebem o medicamento do estudo.
• Fornecimento de um consentimento informado por escrito assinado
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes de entrar no programa até pelo menos 8 semanas após a última administração do medicamento do estudo. O investigador ou um associado designado é solicitado a aconselhar o sujeito sobre como obter um controle de natalidade adequado. Contracepção adequada é definida no estudo como qualquer método recomendado por médicos (ou combinação de métodos) de acordo com o padrão de tratamento
• Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez de sangue ou urina no máximo 7 dias antes do início do tratamento do estudo, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Uso prévio de qualquer inibidor de VEGFR que não seja sunitinibe (por exemplo, sorafenibe)
• Sujeitos que receberam:

-qualquer outro inibidor de tirosina quinase aprovado dentro de 1 semana ou no mínimo 5 meias-vidas do fármaco, o que for mais longo (ou seja, dentro de 7 dias para imatinibe ou dentro de 10 dias para sunitinibe)

• qualquer outro novo medicamento em investigação dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (se a meia-vida do medicamento nos indivíduos for conhecida), o que for mais curto.

  • Mulheres com potencial para engravidar que estão grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade.
  • Doença cardíaca clinicamente significativa (New York Heart Association, Classe III ou IV) ou função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:
  • FEVE < 45% conforme determinado por varredura MUGA ou ecocardiograma
  • Bloqueio de ramo esquerdo completo
  • Uso obrigatório de marca-passo cardíaco
  • Síndrome do QT longo congênito
  • História ou presença de taquiarritmia ventricular
  • Presença de fibrilação atrial instável (resposta ventricular > 100 bpm). Pacientes com fibrilação atrial estável são elegíveis, desde que não atendam a nenhum dos outros critérios de exclusão cardíaca
  • Bradicardia em repouso clinicamente significativa (< 50 bpm)
  • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva).
  • QTc > 480 ms no ECG de triagem
  • Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifasicular)
  • Angina pectoris ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Infarto Agudo do Miocárdio ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, ICC, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
  • Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado.
  • Diabetes mellitus (doença independente ou dependente de insulina, que requer medicação crônica) com sinais de doença vascular periférica clinicamente significativa.
  • pericardite prévia; derrame pleural clinicamente significativo nos últimos 12 meses ou ascite atual requerendo duas ou mais intervenções/mês.
  • Distúrbio clinicamente significativo pré-existente conhecido do eixo hipotálamo-hipófise, glândulas supra-renais ou tireoide.
  • Pancreatite aguda ou crônica prévia de qualquer etiologia.
  • Doença hepática aguda e crônica e todas as insuficiências hepáticas crônicas.
  • Síndrome de má absorção ou toxicidades gastrointestinais descontroladas (náuseas, diarreia, vómitos) com toxicidade superior a NCI CTCAE grau 2.
  • Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o sujeito inapropriado para este estudo.
  • O tratamento com qualquer um dos medicamentos que tenham um risco potencial de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Points e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.
  • Uso de cetoconazol, eritromicina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, fenitoína e quinidina 2 semanas antes do início do estudo.
  • Cirurgia de grande porte ≤ 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
  • Diagnóstico conhecido de infecção por HIV (o teste de HIV não é obrigatório).
  • História de outra malignidade primária que atualmente é clinicamente significativa ou atualmente requer intervenção ativa.
  • Pacientes com metástases cerebrais avaliadas por imagem radiológica (p. TC, RM)
  • Transtorno de abuso de álcool ou substâncias.
  • Ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea que não cicatriza
  • Pacientes com evidência ou histórico de qualquer diátese hemorrágica, independentemente da gravidade
  • Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo.
  • Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do início da medicação do estudo (exceto para trombose venosa relacionada a cateter adequadamente tratada ocorrendo mais de um mês antes do início da medicação do estudo)
  • Hepatite B ou C ativa, ou hepatite B ou C crônica que requer tratamento com terapia antiviral.
  • Infecção contínua > Grau 2 NCI CTCAE