小児EDの片頭痛治療における再発予防のためのIVデキサメタゾンのRCT

研究デザイン これは、ED で急性片頭痛の推定診断を受けた小児を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験でした。 この研究は施設のIRBによって承認され、登録前に、書面によるインフォームドコンセントと同意がそれぞれ患者と親によって得られました。

研究の設定 すべての患者は、年間約 70,000 人の来院がある三次医療の小児科病院である CHU Ste-Justine の ED で治療を受けました。 10 年以上にわたり、この ED のメンバーは、片頭痛の治療のために標準化されたプロトコルを使用してきました。 (7) このプロトコルは、患者が 8 歳以上で、重度の片頭痛 (通常の活動を行うことができない) または片頭痛状態 (より長く続く片頭痛) を呈する場合、アカシジアの発生率を下げるために、プロクロルペラジンとジフェンヒドラミンの投与を示唆しています。 72 時間以上) に続いて、ナプロキセンを数日間投与します。 残念ながら、研究の時点でプロクロルペラジンが不足していたため、代わりに、成人の片頭痛の治療に有効であることが知られている別のドーパミン（D2）受容体拮抗薬であるメトクロプラミドを使用することが決定されました. (15) 患者の臨床管理に対するこの研究の影響を最小限に抑えるために、片頭痛は、プロクロルペラジンの入手可能性に応じて、標準化されたローカルプロトコルに従って治療されることが決定されました. これは、担当医が可能な場合はプロクロルペラジンプロトコルを使用し、そうでない場合はメトクロプラミドを使用したことを意味します. これは、グループ間のバランスの取れた分布を保証するために無作為化で説明されました。 二重介入を使用すると、参加者の均一性が低下しましたが、外部妥当性が大幅に改善されました。

参加者 包含基準 患者は、8歳から17歳で、治療による片頭痛の重症度のために静脈内レスキュー療法（メトクロプラミドまたはプロクロルペラジンのいずれか）による治療を必要とする急性片頭痛の診断を提示している場合に適格でした医師。 以前の研究では、小児救急医の同じグループが、68 人の患者のうち 64 人の小児神経科医によって片頭痛の診断が確認されました。 (16) 除外基準 治験薬または成分に対する既知のアレルギーがある場合、または副腎皮質ステロイドの投与が絶対的に禁忌である場合、患者は除外されました。 、消化管疾患、重症筋無力症、糖尿病、白内障、緑内障、発作性疾患、甲状腺機能障害、および血栓塞栓傾向。 また、すでにコルチコステロイドを服用している患者は適格ではありませんでした。 最後に、最初に募集されたが、片頭痛の治療に反応しなかった（痛みのレベルに変化がなかった）患者は、介入またはプラセボを受けるように無作為化されませんでした. これらの患者に関する情報は保管されていましたが、一次分析には含まれていませんでした。

介入/手順 前述のように、すべての参加者は、メトクロプラミド (0.5 mg/kg IV、最大 10 mg、毎時 1 時間毎、最大 3 回の投与) またはプロクロルペラジン (0.15 mg/kg IV、2 ～ 3 分、最大) からなる標準化された治療を受けました。 10 mg) およびジフェンヒドラミン (0.5 mg/kg IV、最大 25 mg)。 関心のある介入は、ED からの出発前にデキサメタゾン 0.6 mg/kg IV (最大 24 mg) を投与することでした。 対照群には、同じ容量の類似した外観のプラセボ (NaCl 0.9% IV) を投与しました。 すべての患者は、ED での滞在中に基礎必要量で D5% NaCl 0.9% の灌流を受け、当薬局が提供するナプロキセン (Naprosyn® 5 mg/kg/1 用量 BID、最大 500 mg) の 48 時間コースで退院しました。 .

主要アウトカム 主要アウトカムは、ED からの退院後およびメトクロプラミドまたはプロクロルペラジンの初回投与後 48 時間までの再発の発生率でした。 再発は、その重症度に関係なく、痛みのない状態の後に頭痛が発生したこと、または痛みが残っている状態でEDを去った参加者の痛みの強度が増加したことのいずれかとして定義されました。

副次的アウトカム 副次的アウトカムは、メトクロプラミドまたはプロクロルペラジンの初回投与後 24 時間および 48 時間の VAS を使用した平均疼痛レベル、ED 退院後のレスキュー薬の使用、ED への復帰率、または医療機関への訪問でした。入院を含む7日以内に医療専門家。 また、関連する症状（つまり 吐き気、嘔吐、羞明、音恐怖症）、非経口コルチコステロイド投与後の有害事象（胸やけ、便秘、易怒性などの人格変化、睡眠障害）、および片頭痛再発の次の危険因子を評価しました：頭痛の持続期間、頭痛の既往歴、存在片頭痛の家族歴、年齢、性別、ED 訪問前の自宅でのレスキュー薬、ED 訪問前の自宅での予防、過去の神経科受診歴、過去の CT スキャン歴、最大の痛みの強さ、ED 到着時の痛みの強さ、および退院時, ED における睡眠時間, ED における睡眠の質, ED における治療, 退院時の治療, 退院後の投薬コンプライアンス, 学校に戻るまでの時間, 通常の活動に戻るまでの時間, 退院後の睡眠時間ED、およびED退院後の自宅での睡眠の質。

治験プロトコル 治験担当医師が治験環境で片頭痛プロトコルを処方したすべての適格な子供は、最初の薬物（メトクロプラミドまたはプロクロルペラジンのいずれか）の投与前に治験に参加するよう招待されました。 ベースラインの人口統計データ、バイタルサイン、特徴、および頭痛の期間が標準データフォームに記録されました。 患者は、必要に応じて両親の助けを借りて、ED滞在中に標準化されたアンケートに回答するよう求められました. 任意の治療前の時間 0 で、患者は 100 mm の視覚的アナログ スケール (VAS)、0 ～ 10 の口頭数値スケール (VNS)、および 4 点の口頭数値スケール (VNS) で頭痛の重症度を 0 と評価しました。 = 頭痛なし、1 = 軽度の頭痛、2 = 中等度の頭痛、または 3 = 重度の頭痛。 参加者はまた、4 段階の機能障害スケールで頭痛を評価するように求められました。0=障害なし (つまり、 正常に機能することができます); 1 = 軽度の障害 (つまり、 日常生活のすべての活動を行うことができますが、多少の困難があります); 2= 中等度の障害 (つまり 日常生活の特定の活動を行うことができない); 3=重度の障害（つまり 日常生活のほとんどすべての活動を行うことができない、または安静を必要とする)。 その後、参加者は、以前に詳述した標準的な中絶片頭痛治療を受けました。 患者は、中絶薬が投与されてから 2 時間後、または目が覚めた直後 (眠りに落ちた場合) に、前述の 3 つのスケールで頭痛の重症度を評価し、関連する症状 (つまり、 吐き気、嘔吐、光恐怖症、音恐怖症) および副作用 (重症度、深刻さ、発症時間と解消)。 同じ評価が退院時に繰り返された。 ED医師の臨床的決定に従って、患者は退院した。 参加者が中絶介入に適切に反応しなかったために入院したというまれな状況では、この患者は研究から除外され、介入は提供されませんでした。 この手順の背後にある理論的根拠は、片頭痛の再発を減らすためにデキサメタゾンが投与されたが、片頭痛が退行しなければ効果がないということでした. 退院と静脈アクセスの除去の直前に、研究看護師は、患者の状態 (退院時の残存疼痛の有無および使用された中絶薬の有無) に応じて、次の利用可能な研究パッケージを服用し、治験薬または治験薬のいずれかの介入を行いました。またはプラセボ。 すべての患者は、私たちの薬局が提供するナプロキセンの 48 時間コースで退院し、5 mg/kg の用量で 1 日 2 回 48 時間服用しました。 参加者には、記入用の頭痛日記と、電話インタビューが行われない場合に備えて研究助手がフォローアップのために使用する標準化された質問票が入った切手を貼った封筒も渡されました。 参加者は、退院後最初の 48 時間は 1 日 1 回、次に 4 日目と 7 日目には日記の質問に答えてから、切手を貼った封筒に入れて日記を返すように指示されました。 頭痛日誌の順守を促進するために、患者は 24 ～ 48 時間後と 1 週間後に電話で連絡を取り、日誌を完成させて返却するように促し、研究助手からも電話で同じ質問をされました。

無作為化と盲検化 病院の薬剤師は、可変サイズのブロック無作為化を使用してコンピューターで生成されたシーケンスを使用して、無作為化表を作成しました。 層別化は、退院時の痛みの有無、および使用した中絶薬 (プロクロルペラジンまたはメトクロプラミド) に応じて実行されました。 薬剤師は事前に治験薬をコード化した。 デキサメタゾン (10 mg/mL) または生理食塩水 (プラセボ) のいずれかをそれぞれのシリンジに入れ、コード番号を付けました。 研究登録の同意が得られると、次の連続した研究パッケージが使用されました。 デキサメタゾンとプラセボが同じ外観を持ち、同じ容量で投与されることにより、盲検化が保証されました。

コンプライアンスと品質管理 介入は静脈内投薬の単回投与に限定されていたため、コンプライアンスはほぼ完璧でした。 ただし、チャートに従って参加者に投与量が効果的に投与されるようにしました。 潜在的なバイアスを最小限に抑えるために、いくつかの予防措置が取られました。 スクリーニングされた、除外された、逃した、または他の理由で無作為化されなかった患者の数を記録するために、スクリーニングログが維持されました。 選択バイアスを検出するのに役立つように、診断と除外の理由 (不適格または拒否された患者) を記録しました。 また、(a) 無作為化リストに従って薬剤を準備する研究薬剤師 (チーム メンバーではない) の指定、および (b) 主要な薬剤の使用の記録など、測定バイアスを最小限に抑えることを目的とした多くの研究操作を実施しました。 -他の鎮痛剤の使用などの介入。

統計分析 すべてのデータは Excel データベース (Microsoft Inc.、ワシントン州リッチモンド) に入力され、SPSS v17 ソフトウェア (SPSS Inc.、イリノイ州シカゴ) で分析されました。 アーム全体のバランスを評価するために、ベースラインの人口統計 (つまり、 性別、年齢）および患者の臨床データがアーム間で比較されました。 かなりの不均衡が発見される可能性は非常に低い場合、この不均衡の潜在的な交絡効果を評価するために、以下に提案する分析に加えて追加の分析が実行されました。 一次分析は、治療意図の原則を使用して、治験薬を投与されたすべての治験参加者で実施されました。 これは、介入後 48 時間での 2 つのグループ間の再発の割合を、カイ 2 乗分析を使用して比較したものです。 二次分析では、1 週間での再発率を比較しました。 別の二次分析では、スチューデント t 検定を使用して、介入の 24 時間後、48 時間後、および 7 日後の痛みの平均 VAS を比較しました。 最後に、救急薬の使用、予定外の医療施設への訪問、および副作用を、カイ二乗統計を使用して比較しました。

必要なサンプルサイズ 小児救急科で行われた以前の研究では、片頭痛の治療に成功した小児の約 50% が、その後 48 時間以内に再発したことが報告されています (7)。 これに基づいて、最小の臨床的に有意な差は、小児救急医のグループによって、その再発率が25％に減少することであるとアプリオリに定義されました。 これらの数を仮定すると、0.05 のアルファで 0.80 の検出力を得るには、各グループで合計 58 人の患者が必要でした。