RCT av IV deksametason for å forhindre tilbakefall i behandling av migrene i en pediatrisk ED

Studiedesign Dette var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie blant barn med en presumptiv diagnose av akutt migrene i ED. Studien ble godkjent av den institusjonelle IRB og skriftlig informert samtykke og samtykke ble innhentet av henholdsvis pasienten og en forelder før påmelding.

Studiemiljø Alle pasienter ble behandlet i ED ved CHU Ste-Justine, et barnesykehus med tertiærbehandling med ca. 70 000 besøk årlig. I over 10 år har medlemmene av denne ED brukt en standardisert protokoll for behandling av migrene. (7) Denne protokollen foreslår administrering av proklorperazin og difenhydramin, for å redusere frekvensen av akatisi, hvis pasienten er 8 år eller eldre og har alvorlig migrene (ikke i stand til å utføre normale aktiviteter) eller status migrainosus (migrene som varer lenger) enn 72 timer) etterfulgt av noen dagers kur med naproxen. Dessverre var det mangel på proklorperazin i øyeblikket av studien, så det ble tatt en beslutning om å bruke metoklopramid i stedet, en annen dopamin (D2) reseptorantagonist kjent for å være effektiv i behandlingen av migrene hos voksne. (15) For å minimere effekten av denne forskningen på den kliniske behandlingen av pasienter, ble det bestemt at migrene skulle behandles i henhold til den standardiserte lokale protokollen avhengig av tilgjengeligheten eller ikke av proklorperazin. Dette betyr at den behandlende legen brukte proklorperazinprotokollen når det var mulig og metoklopramid hvis ikke. Dette ble redegjort for i randomiseringen for å sikre balansefordeling mellom grupper. Mens bruk av dobbel intervensjon reduserte homogeniteten til deltakerne, forbedret det drastisk vår eksterne validitet.

Deltakere Inklusjonskriterier Pasienter var kvalifisert hvis de var mellom 8 og 17 år og hvis de hadde en diagnose av akutt migrene som krevde behandling med en intravenøs redningsterapi (enten metoklopramid eller proklorperazin) på grunn av alvorlighetsgraden av migrene i henhold til den behandlende behandlingen. lege. I en tidligere studie fikk den samme gruppen pediatriske akuttleger sin migrenediagnose bekreftet av en pediatrisk nevrolog hos 64 av 68 pasienter.(16) Eksklusjonskriterier Pasienter ble ekskludert hvis de hadde en kjent allergi mot noen studiemedisin eller en komponent eller absolutt kontraindikasjon for å få kortikosteroider som: aktive ubehandlede infeksjoner, systemiske soppinfeksjoner, cerebral malaria, respiratorisk tuberkulose, hypertensjon, hjertesvikt, nyre- eller leversvikt GI-sykdommer, myasthenia gravis, diabetes, grå stær, glaukom, anfallsforstyrrelse, skjoldbruskdysfunksjon og tromboemboliske tendenser. Pasienter som allerede tok kortikosteroider var heller ikke kvalifisert. Til slutt ble pasienter som opprinnelig ble rekruttert, men som ikke responderte på den abortive migrenebehandlingen (ingen endring i smertenivået), ikke randomisert til å motta intervensjonen eller placebo. Informasjon om disse pasientene ble oppbevart, men den ble ikke inkludert i primæranalysen.

Intervensjon/prosedyre Som nevnt fikk alle deltakerne en standardisert behandling bestående av metoklopramid (0,5 mg/kg IV, maks 10 mg, q 1h prn, maks 3 doser) eller proklorperazin (0,15 mg/kg IV over 2-3 minutter, maks. 10 mg) og difenhydramin (0,5 mg/kg IV, maksimalt 25 mg). Intervensjonen av interesse var administrering av deksametason 0,6 mg/kg IV (maks 24 mg) før avreise fra akuttmottaket. Kontrollgruppen fikk en lignende placebo (NaCl 0,9 % IV) med samme volum. Alle pasienter fikk en perfusjon av D5 % NaCl 0,9 % ved basal behov under oppholdet i ED og ble utskrevet på en 48-timers kur med naproxen (Naprosyn® 5 mg/kg/dose BID, maks 500 mg) levert av vårt apotek .

Primært utfall Det primære utfallet var forekomsten av tilbakefall etter utskrivning fra ED og opptil 48 timer etter initial administrering av metoklopramid eller proklorperazin. Tilbakefall ble definert som enten forekomst av hodepinesmerter, uavhengig av alvorlighetsgraden, etter en smertefri status, eller enhver økning i smerteintensiteten hos deltakere som forlot ED med gjenværende smerte.

Sekundært utfall De sekundære utfallene var det gjennomsnittlige smertenivået ved bruk av VAS 24 og 48 timer etter den første administrasjonen av metoklopramid eller proklorperazin, bruken av redningsmedisiner etter utskrivning av ED, returraten til ED, eller besøket til en helsepersonell innen 7 dager inkludert sykehusinnleggelse. Også de tilknyttede symptomene (dvs. kvalme, oppkast, fotofobi og sonofobi), bivirkningene etter parenterale kortikosteroider (halsbrann, forstoppelse, personlighetsforandringer som irritabilitet og søvnproblemer) og følgende risikofaktorer for tilbakefall av migrene ble evaluert: hodepinevarighet, tidligere hodepine, tilstedeværelse av familiær historie med migrene, alder, kjønn, redningsmedisiner hjemme før akuttmottaket besøk, profylakse hjemme før akuttmottaket besøk, tidligere historie med nevrologisk konsultasjon, tidligere historie med CT-skanning, maksimal smerteintensitet, smerteintensitet ved ankomst til akuttmottaket og ved utskrivning, søvnvarighet ved ED, søvnkvalitet ved ED, behandling ved ED, behandling ved utskrivning, etterlevelse av medisiner etter utskrivning, tid for å gå tilbake til skolen, tid for å gå tilbake til normale aktiviteter, antall timer søvn etter utskrivning av ED, og ​​kvaliteten på søvnen hjemme etter ED-utskrivning.

Studieprotokoll Alle kvalifiserte barn som den behandlende legen foreskrev migreneprotokollen for i studien ble invitert til å delta i studien før administrering av den første medisinen (enten metoklopramid eller proklorperazin). Baseline demografiske data, vitale tegn, egenskaper og varighet av hodepinen ble registrert på et standard dataskjema. Pasientene ble bedt om å fylle ut et standardisert spørreskjema under ED-oppholdet med hjelp av foreldrene om nødvendig. Ved tidspunkt 0, før enhver behandling, vurderte pasientene alvorlighetsgraden av hodepine på en 100 mm visuell analog skala (VAS), på en 0 til 10 verbal numerisk skala (VNS) og på en 4-punkts verbal numerisk skala (VNS) som 0 =ingen hodepine, 1=mild hodepine, 2=moderat hodepine eller 3=alvorlig hodepine. Deltakerne ble også bedt om å rangere hodepinen sin på en 4-punkts skala for funksjonshemming som 0 = ingen funksjonshemming (dvs. i stand til å fungere normalt); 1=mild funksjonshemming (dvs. i stand til å utføre alle aktiviteter i dagliglivet, men med noen vanskeligheter); 2= ​​moderat funksjonshemming (dvs. ute av stand til å utføre visse aktiviteter i dagliglivet); 3= alvorlig funksjonshemming (dvs. ute av stand til å utføre det meste av alle dagliglivets aktiviteter, eller krever sengeleie). Deltakerne fikk deretter standard abortiv migreneterapi beskrevet tidligere. Pasienter vurderte alvorlighetsgraden av hodepine på de tre skalaene som er nevnt tidligere 2 timer etter at den abortmedisinske medisinen ble gitt eller så snart de våknet (hvis de sovnet), og de ble bedt om å rapportere eventuelle tilknyttede symptomer (dvs. kvalme, oppkast, fotofobi og sonofobi) og uønskede effekter (alvorlighetsgrad, alvorlighetsgrad, tidspunkt for debut og oppløsning). Samme vurdering ble gjentatt ved utskrivning. Pasientene ble utskrevet i henhold til den kliniske avgjørelsen fra ED-legen. I den uvanlige situasjonen hvor en deltaker ble innlagt på sykehus fordi han ikke responderte tilstrekkelig på den abortive intervensjonen, ble denne pasienten ekskludert fra studien og ble ikke tilbudt intervensjonen. Begrunnelsen bak denne prosedyren var at deksametason ble gitt for å redusere tilbakefall av migrene, men det kunne ikke være effektivt hvis migrenen ikke gikk tilbake. Rett før utskrivning og fjerning av intravenøs tilgang, tok forskningssykepleieren den neste tilgjengelige studiepakken i henhold til pasientens status (fravær eller tilstedeværelse av gjenværende smerte ved utskrivning og abortmedisin som ble brukt) og administrerte intervensjonen, enten studiemedikamentet eller placebo. Alle pasienter ble utskrevet på en 48-timers kur med naproxen levert av vårt apotek for å lette etterlevelse ved en dosering på 5 mg/kg to ganger daglig i 48 timer. Deltakerne fikk også en hodepinedagbok å fylle ut og en frimerket konvolutt med det standardiserte spørreskjemaet som ble brukt av forskningsassistenten for oppfølging i tilfelle telefonintervjuet ikke skulle skje. Deltakerne ble bedt om å svare på spørsmålene i dagboken en gang om dagen de første 48 timene etter utskrivning og deretter på dag 4 og 7 og deretter returnere dagboken i den frimerkede konvolutten. For å lette etterlevelsen av hodepinedagboken ble pasientene kontaktet på telefon 24-48 timer og en uke senere for å minne dem på å fylle ut og returnere dagboken, og de ble også stilt de samme spørsmålene av forskningsassistenten på telefon.

Randomisering og blinding Sykehusfarmasøyten laget randomiseringstabellen ved hjelp av datamaskingenerert sekvens ved bruk av blokkrandomisering av variable størrelser. Stratifisering ble utført i henhold til fravær eller tilstedeværelse av smerte ved utskrivning og også avhengig av abortmedisinen som ble brukt (proklorperazin eller metoklopramid). Farmasøyten kodet studiemedisinene på forhånd. Enten deksametason (10 mg/ml) eller vanlig saltvann (placebo) ble plassert i hver respektive sprøyte og merket med et kodenummer. Når samtykke for studieoppmelding var innhentet, ble neste påfølgende studiepakke brukt. Blinding ble sikret ved at deksametason og placebo hadde samme utseende og ble administrert i samme volum.

Compliance og kvalitetskontroll Fordi intervensjonen var begrenset til en enkelt dose intravenøs medisin, var compliance nesten perfekt. Imidlertid sørget vi for at dosen effektivt ble gitt til deltakerne i henhold til diagrammene deres. Flere forholdsregler ble tatt for å minimere potensielle skjevheter. En screeningslogg ble opprettholdt for å registrere antall pasienter som ble screenet, ekskludert, savnet eller ikke randomisert av noen annen grunn. Diagnosen og årsaken til eksklusjon (ikke-kvalifiserte eller avviste pasienter) ble registrert for å hjelpe oss med å oppdage seleksjonsskjevhet. Vi implementerte også en rekke studiemanøvrer med sikte på å minimere måleskjevheter, inkludert (a) utpeking av en forskningsfarmasøyt (ikke et teammedlem) for å tilberede medisinene i henhold til randomiseringslisten, og (b) dokumentere bruken av alle viktige medisiner. -intervensjon, som bruk av andre smertestillende midler.

Statistisk analyse Alle data ble lagt inn i en Excel-database (Microsoft Inc., Richmond, WA) og analysert med SPSS v17-programvare (SPSS Inc., Chicago, Illinois). For å vurdere balanse på tvers av armer, baseline demografiske (dvs. kjønn, alder) og kliniske data fra pasienter ble sammenlignet mellom armene. I det svært usannsynlige tilfellet at det blir funnet en betydelig ubalanse, ble det utført ytterligere analyser, i tillegg til den som er foreslått nedenfor, for å vurdere de potensielle forvirrende effektene av denne ubalansen. Den primære analysen ble utført blant alle studiedeltakerne som mottok studiemedisinen ved å bruke et intensjon-å-behandle-prinsipp. Dette var sammenligningen av andelen tilbakefall i de 48 timene etter intervensjon mellom de 2 gruppene ved bruk av kjikvadratanalyse. En sekundær analyse sammenlignet tilbakefallsandel ved én uke. En annen sekundæranalyse brukte en student-t-test for å sammenligne gjennomsnittlig VAS for smerte 24 timer, 48 timer og 7 dager etter intervensjon. Til slutt ble bruk av redningsmedisiner, uplanlagt besøk i helsevesenet og bivirkninger sammenlignet ved hjelp av en kjikvadratstatistikk.

Krav til prøvestørrelse En tidligere studie utført på en pediatrisk akuttavdeling hadde rapportert at omtrent 50 % av barna som ble behandlet for migrene med hell i vår studiesetting, hadde et tilbakefall i løpet av de følgende 48 timene.(7) Basert på dette ble den minimale klinisk signifikante forskjellen definert på forhånd av vår gruppe barneleger til å være en reduksjon av tilbakefallsraten til 25 %. Forutsatt disse tallene, var totalt 58 pasienter nødvendig i hver gruppe for en potens på 0,80 med en alfa på 0,05.