RCT IV dexamethasonu k prevenci relapsu při léčbě migrény u dětského ED

Uspořádání studie Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii u dětí s předpokládanou diagnózou akutní migrény při ED. Studie byla schválena institucionální IRB a před zařazením do studie byl získán písemný informovaný souhlas pacienta a rodiče.

Uspořádání studie Všichni pacienti byli léčeni na ED CHU Ste-Justine, pediatrické nemocnice terciární péče s přibližně 70 000 návštěvami ročně. Členové této ED již více než 10 let používají standardizovaný protokol pro léčbu migrény. (7) Tento protokol navrhuje podávání prochlorperazinu a difenhydraminu ke snížení četnosti akatizie, pokud je pacientovi 8 let nebo více a má těžkou migrénu (neschopný vykonávat normální aktivity) nebo status migrainosus (migréna, která trvá déle). než 72 hodin), po kterých bude následovat několikadenní léčba naproxenem. Bohužel v době studie byl nedostatek prochlorperazinu, a tak bylo rozhodnuto použít místo něj metoklopramid, dalšího antagonistu dopaminového (D2) receptoru, o kterém je známo, že je účinný při léčbě migrény u dospělých. (15) Aby se minimalizoval dopad tohoto výzkumu na klinickou léčbu pacientů, bylo rozhodnuto, že migréna bude léčena podle standardizovaného místního protokolu v závislosti na dostupnosti prochlorperazinu či nikoli. To znamená, že ošetřující lékař použil protokol prochlorperazinu, pokud to bylo možné, a metoklopramid, pokud ne. To bylo zohledněno při randomizaci, aby se zajistilo vyvážené rozdělení mezi skupiny. Zatímco použití duální intervence snížilo homogenitu účastníků, drasticky zlepšilo naši externí validitu.

Účastníci Kritéria zařazení Pacienti byli způsobilí, pokud byli ve věku mezi 8 a 17 lety a pokud měli diagnózu akutní migrény vyžadující léčbu intravenózní záchrannou terapií (buď metoklopramidem nebo prochlorperazinem) kvůli závažnosti migrény podle léčby lékař. V předchozí studii byla u stejné skupiny dětských lékařů na pohotovosti potvrzena diagnóza migrény dětským neurologem u 64 z 68 pacientů.(16). Kritéria vyloučení Pacienti byli vyloučeni, pokud měli známou alergii na jakékoli studované léky nebo složku nebo absolutní kontraindikaci podávání kortikosteroidů, jako jsou: aktivní neléčené infekce, systémové plísňové infekce, cerebrální malárie, respirační tuberkulóza, hypertenze, srdeční selhání, poškození ledvin nebo jater GI onemocnění, myasthenia gravis, diabetes, šedý zákal, glaukom, záchvatová porucha, dysfunkce štítné žlázy a tromboembolické tendence. Také pacienti, kteří již užívali kortikosteroidy, nebyli způsobilí. Konečně pacienti, kteří byli původně přijati, ale kteří nereagovali na abortivní léčbu migrény (žádná modifikace v úrovni bolesti), nebyli randomizováni k tomu, aby dostali intervenci nebo placebo. Informace o těchto pacientech byly uchovávány, ale nebyly zahrnuty do primární analýzy.

Intervence/postup Jak již bylo zmíněno, všichni účastníci dostali standardizovanou léčbu sestávající z metoklopramidu (0,5 mg/kg IV, maximálně 10 mg, q 1h prn, maximálně 3 dávky) nebo prochlorperazinu (0,15 mg/kg IV během 2-3 minut, max. 10 mg) a difenhydramin (0,5 mg/kg IV, maximálně 25 mg). Sledovanou intervencí bylo podání dexametazonu 0,6 mg/kg IV (max 24 mg) před odchodem z ED. Kontrolní skupina dostala podobně vyhlížející placebo (NaCl 0,9 % IV) se stejným objemem. Všichni pacienti dostali během pobytu na ED perfuzi D5% NaCl 0,9% při bazálních požadavcích a byli propuštěni na 48hodinovou kúru naproxenu (Naprosyn® 5 mg/kg/dávka BID, max. 500 mg) poskytovanou naší lékárnou .

Primární výsledek Primárním výsledkem byla incidence relapsu po propuštění z ED a až 48 hodin po úvodním podání metoklopramidu nebo prochlorperazinu. Relaps byl definován jako buď výskyt jakékoli bolesti hlavy, bez ohledu na její závažnost, po stavu bez bolesti, nebo jakékoli zvýšení intenzity bolesti u účastníků, kteří opustili ED se zbytkovou bolestí.

Sekundární výsledek Sekundárními výsledky byla průměrná míra bolesti při použití VAS za 24 a 48 hodin po počátečním podání metoklopramidu nebo prochlorperazinu, použití jakékoli záchranné medikace po propuštění z ED, míra návratu na ED nebo návštěva ED. zdravotnického pracovníka do 7 dnů včetně hospitalizace. Také související příznaky (tj. nevolnost, zvracení, fotofobie a sonofobie), byly hodnoceny nežádoucí účinky po parenterálních kortikosteroidech (pálení žáhy, zácpa, změny osobnosti, jako je podrážděnost a problémy se spánkem) a následující rizikové faktory pro relaps migrény: trvání bolesti hlavy, bolest hlavy v minulosti, přítomnost rodinná anamnéza migrény, věk, pohlaví, záchranná medikace doma před návštěvou ED, profylaxe doma před návštěvou ED, anamnéza neurologické konzultace, CT vyšetření v minulosti, maximální intenzita bolesti, intenzita bolesti při příjezdu na ED a při propuštění, délka spánku při ED, kvalita spánku při ED, léčba při ED, léčba při propuštění, dodržování léků po propuštění, doba návratu do školy, doba návratu k běžným aktivitám, počet hodin spánku po propuštění ED a kvalita spánku doma po propuštění z ED.

Protokol studie Všechny vhodné děti, kterým ošetřující lékař předepsal protokol pro migrénu v nastavení studie, byly pozvány k účasti ve studii před podáním první medikace (buď metoklopramidu nebo prochlorperazinu). Základní demografické údaje, vitální funkce, charakteristiky a trvání bolesti hlavy byly zaznamenány na standardním datovém formuláři. Pacienti byli požádáni, aby během pobytu na ED vyplnili standardizovaný dotazník s pomocí rodičů, pokud to bylo potřeba. V čase 0, před jakoukoli léčbou, pacienti hodnotili svou závažnost bolesti hlavy na 100mm vizuální analogové škále (VAS), na verbální numerické škále 0 až 10 (VNS) a na 4bodové verbální numerické škále (VNS) jako 0 =žádná bolest hlavy, 1=mírná bolest hlavy, 2=střední bolest hlavy nebo 3=silná bolest hlavy. Účastníci byli také požádáni, aby ohodnotili svou bolest hlavy na 4bodové škále funkčního postižení jako 0 = žádné postižení (tj. schopen normálně fungovat); 1 = lehké postižení (tj. schopen vykonávat všechny činnosti každodenního života, ale s určitými obtížemi); 2 = středně těžké postižení (tj. neschopnost vykonávat určité činnosti každodenního života); 3 = těžké postižení (tj. neschopnost vykonávat většinu všech činností každodenního života nebo vyžadující klid na lůžku). Účastníci poté dostali standardní abortivní terapii migrény, která byla dříve podrobně popsána. Pacienti hodnotili závažnost bolesti hlavy na třech výše zmíněných škálách 2 hodiny po podání abortivní medikace nebo jakmile se probudili (pokud usnuli) a byli požádáni, aby hlásili jakékoli související příznaky (tj. nevolnost, zvracení, fotofobie a sonofobie) a nežádoucí účinky (závažnost, závažnost, doba nástupu a vymizení). Stejné hodnocení bylo opakováno při propouštění. Pacienti byli propuštěni podle klinického rozhodnutí lékaře ED. V neobvyklé situaci, kdy byl účastník hospitalizován, protože adekvátně nereagoval na abortivní intervenci, byl tento pacient ze studie vyloučen a intervence mu nebyla nabídnuta. Důvodem tohoto postupu bylo, že dexamethason byl podáván ke snížení recidivy migrény, ale nemohl by být účinný, pokud by migréna neustoupila. Těsně před propuštěním a odstraněním nitrožilního vstupu vzala výzkumná sestra další dostupný studijní balíček podle stavu pacienta (nepřítomnost nebo přítomnost reziduální bolesti při propuštění a použitá abortivní medikace) a provedla intervenci, buď studovaný lék nebo placebo. Všichni pacienti byli propuštěni na 48hodinovou kúru naproxenu poskytovanou naší lékárnou pro usnadnění kompliance v dávce 5 mg/kg dvakrát denně po dobu 48 hodin. Účastníci také dostali k vyplnění deník o bolestech hlavy a orazítkovanou obálku se standardizovaným dotazníkem, který výzkumný asistent použil pro případ, že by se telefonický rozhovor neuskutečnil. Účastníci byli instruováni, aby odpovídali na otázky deníku jednou denně po dobu prvních 48 hodin po propuštění a poté 4. a 7. den a poté deník vrátili v orazítkované obálce. Aby se usnadnilo dodržování deníku bolesti hlavy, byli pacienti telefonicky kontaktováni 24–48 hodin a o týden později, aby jim připomněli, že mají deník vyplnit a vrátit, a také jim výzkumný asistent po telefonu položil stejné otázky.

Randomizace a zaslepení Nemocniční lékárník vytvořil randomizační tabulku pomocí počítačem generované sekvence pomocí blokové randomizace proměnných velikostí. Stratifikace byla provedena podle absence nebo přítomnosti bolesti při propuštění a také v závislosti na použité abortivní medikaci (prochlorperazin nebo metochlopramid). Lékárník předem zakódoval zkoumané léky. Do každé příslušné injekční stříkačky byl vložen buď dexamethason (10 mg/ml) nebo normální fyziologický roztok (placebo) a označeny kódovým číslem. Jakmile byl získán souhlas se zařazením do studie, byl použit další po sobě jdoucí studijní balíček. Zaslepení bylo zajištěno dexamethasonem a placebem, které měly stejný vzhled a byly podávány ve stejném objemu.

Compliance a kontrola kvality Protože intervence byla omezena na jednu dávku intravenózní medikace, compliance byla téměř dokonalá. Zajistili jsme však, že dávka byla účastníkům účinně podávána podle jejich tabulek. Bylo přijato několik preventivních opatření, aby se minimalizovalo potenciální zkreslení. Byl veden protokol o screeningu, aby se zaznamenal počet pacientů, kteří byli vyšetřeni, vyloučeni, vynecháni nebo nebyli randomizováni z jakéhokoli jiného důvodu. Diagnóza a důvod vyloučení (nevhodní nebo odmítnutí pacienti) byly zaznamenány, aby nám pomohly odhalit případné zkreslení výběru. Implementovali jsme také řadu studijních manévrů zaměřených na minimalizaci zkreslení měření, včetně (a) určení výzkumného farmaceuta (ne člena týmu), aby připravoval léky podle randomizačního seznamu, a (b) zdokumentování použití jakékoli významné kooperace. -intervence, jako je použití jiných analgetik.

Statistická analýza Všechna data byla vložena do databáze Excel (Microsoft Inc., Richmond, WA) a analyzována pomocí softwaru SPSS v17 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Chcete-li posoudit rovnováhu mezi skupinami, základní demografické údaje (tj. pohlaví, věk) a klinické údaje pacientů byly porovnány mezi rameny. Ve velmi nepravděpodobném případě, že by byla zjištěna podstatná nerovnováha, byly kromě analýzy navržené níže provedeny další analýzy, aby se posoudily potenciální matoucí účinky této nerovnováhy. Primární analýza byla provedena u všech účastníků studie, kteří dostávali studijní medikaci na principu „intention-to-treat“. Toto bylo srovnání podílu relapsu během 48 hodin po intervenci mezi 2 skupinami pomocí chí-kvadrát analýzy. Sekundární analýza porovnávala podíl relapsů po jednom týdnu. Další sekundární analýza použila Studentův t-test k porovnání střední hodnoty VAS pro bolest 24 hodin, 48 hodin a 7 dní po intervenci. Nakonec bylo pomocí statistiky chí-kvadrát porovnáno použití záchranné medikace, neplánovaná návštěva zdravotnického zařízení a vedlejší účinky.

Požadavek na velikost vzorku Předchozí studie provedená na dětské pohotovosti uváděla, že přibližně 50 % dětí úspěšně léčených na migrénu v našem studijním prostředí mělo relaps v následujících 48 hodinách.(7) Na základě toho byl minimální klinicky významný rozdíl definován a-priori naší skupinou dětských lékařů pohotovosti jako snížení míry relapsů na 25 %. Za předpokladu těchto čísel bylo v každé skupině zapotřebí celkem 58 pacientů pro mocninu 0,80 s alfa 0,05.