РКИ внутривенного введения дексаметазона для предотвращения рецидивов при лечении мигрени в педиатрическом отделении неотложной помощи

Дизайн исследования Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование среди детей с предполагаемым диагнозом острой мигрени в отделении неотложной помощи. Исследование было одобрено институциональным IRB, и перед включением в исследование пациент и его родитель получили письменное информированное согласие и согласие соответственно.

Условия исследования Все пациенты проходили лечение в отделении неотложной помощи CHU Ste-Justine, педиатрической больнице третичного уровня с примерно 70 000 посещений ежегодно. Уже более 10 лет члены этого ED используют стандартизированный протокол лечения мигрени. (7) Этот протокол предлагает введение прохлорперазина и дифенгидрамина для снижения частоты акатизии, если пациенту 8 лет или больше и у него тяжелая мигрень (неспособность выполнять нормальную деятельность) или мигренозный статус (мигрень, которая длится более чем через 72 часа) с последующим курсом напроксена в течение нескольких дней. К сожалению, на момент исследования не хватало прохлорперазина, поэтому было принято решение использовать вместо него метоклопрамид, другой антагонист дофаминовых (D2) рецепторов, который, как известно, эффективен при лечении мигрени у взрослых. (15) Чтобы свести к минимуму влияние этого исследования на клиническое ведение пациентов, было решено лечить мигрень в соответствии со стандартизированным местным протоколом в зависимости от наличия или отсутствия прохлорперазина. Это означает, что лечащий врач использовал протокол прохлорперазина, когда это было возможно, и метоклопрамид, если нет. Это было учтено при рандомизации для обеспечения сбалансированного распределения между группами. Хотя использование двойного вмешательства уменьшило однородность участников, оно резко улучшило нашу внешнюю валидность.

Участники Критерии включения Пациенты соответствовали критериям отбора, если им было от 8 до 17 лет, и если у них был диагноз острой мигрени, требующий лечения внутривенной терапией спасения (либо метоклопрамид, либо прохлорперазин) из-за тяжести мигрени в соответствии с лечением. врач. В предыдущем исследовании у той же группы педиатрических врачей скорой помощи детский невролог подтвердил диагноз мигрени у 64 из 68 пациентов (16). Критерии исключения Пациенты были исключены, если у них была известная аллергия на какие-либо исследуемые препараты или их компоненты или абсолютные противопоказания к приему кортикостероидов, такие как: активные невылеченные инфекции, системные грибковые инфекции, церебральная малярия, туберкулез органов дыхания, гипертония, сердечная недостаточность, почечная или печеночная недостаточность. , заболевания желудочно-кишечного тракта, тяжелая миастения, диабет, катаракта, глаукома, эпилептические припадки, дисфункция щитовидной железы и склонность к тромбоэмболиям. Кроме того, пациенты, которые уже принимали кортикостероиды, не соответствовали критериям. Наконец, пациенты, которые были первоначально набраны, но не ответили на абортивную терапию мигрени (без изменения уровня боли), не были рандомизированы для получения вмешательства или плацебо. Информация об этих пациентах сохранялась, но не включалась в первичный анализ.

Вмешательство/процедура Как уже упоминалось, все участники получали стандартное лечение, состоящее из метоклопрамида (0,5 мг/кг в/в, максимум 10 мг, каждые 1 ч, максимум 3 дозы) или прохлорперазина (0,15 мг/кг в/в в течение 2-3 минут, максимум). 10 мг) и дифенгидрамин (0,5 мг/кг в/в, максимум 25 мг). Представляющим интерес вмешательством было введение дексаметазона 0,6 мг/кг внутривенно (максимум 24 мг) перед выпиской из отделения неотложной помощи. Контрольная группа получала похожее на вид плацебо (NaCl 0,9% внутривенно) в том же объеме. Все пациенты получали перфузию D5% NaCl 0,9% при базовой потребности во время пребывания в отделении неотложной помощи и были выписаны на 48-часовой курс напроксена (Naprosyn® 5 мг/кг/доза два раза в день, макс. 500 мг), предоставленный нашей аптекой. .

Первичный исход Первичным исходом была частота рецидивов после выписки из отделения неотложной помощи и в течение 48 часов после первоначального введения метоклопрамида или прохлорперазина. Рецидив определялся либо как появление любой головной боли, независимо от ее тяжести, после отсутствия боли, либо как любое увеличение интенсивности боли у участников, вышедших из отделения неотложной помощи с остаточной болью.

Вторичный исход Вторичными исходами были средний уровень боли по ВАШ через 24 и 48 часов после первоначального введения метоклопрамида или прохлорперазина, использование любого препарата неотложной помощи после выписки из отделения неотложной помощи, частота обращений в отделение неотложной помощи или посещение отделения неотложной помощи. медицинским работником в течение 7 дней, включая госпитализацию. Кроме того, сопутствующие симптомы (т. тошнота, рвота, светобоязнь и сонофобия), нежелательные явления после парентерального введения кортикостероидов (изжога, запоры, изменения личности, такие как раздражительность и проблемы со сном) и следующие факторы риска рецидива мигрени: продолжительность головной боли, наличие головной боли в анамнезе, наличие семейный анамнез мигрени, возраст, пол, неотложные лекарства дома до посещения отделения неотложной помощи, профилактика дома до посещения отделения неотложной помощи, история консультаций невролога, история компьютерной томографии в анамнезе, максимальная интенсивность боли, интенсивность боли по прибытии в отделение неотложной помощи и при выписке, продолжительность сна при неотложной помощи, качество сна при неотложной помощи, лечение при неотложной помощи, лечение при выписке, соблюдение режима приема лекарств после выписки, время до возвращения в школу, время до возвращения к нормальной деятельности, количество часов сна после выписки ЭД и качество сна дома после выписки из ЭД.

Протокол исследования Все подходящие дети, которым лечащий врач прописал протокол лечения мигрени в условиях исследования, были приглашены для участия в исследовании до введения первого препарата (метоклопрамида или прохлорперазина). Исходные демографические данные, жизненные показатели, характеристики и продолжительность головной боли были записаны в стандартную форму данных. Пациентов просили заполнить стандартную анкету во время пребывания в отделении неотложной помощи с помощью родителей, если это необходимо. В момент времени 0, до начала любого лечения, пациенты оценивали тяжесть головной боли по 100-миллиметровой визуально-аналоговой шкале (ВАШ), по вербально-цифровой шкале (ВНС) от 0 до 10 и по 4-балльной вербально-цифровой шкале (ВНС) как 0. = нет головной боли, 1 = легкая головная боль, 2 = умеренная головная боль или 3 = сильная головная боль. Участников также попросили оценить свою головную боль по 4-балльной шкале функциональной инвалидности, где 0 = отсутствие инвалидности (т.е. может нормально функционировать); 1=легкая инвалидность (т.е. в состоянии выполнять все действия в повседневной жизни, но с некоторыми трудностями); 2= ​​умеренная инвалидность (т.е. неспособность выполнять определенные действия в повседневной жизни); 3= тяжелая инвалидность (т.е. не в состоянии выполнять почти все виды повседневной деятельности или нуждаются в постельном режиме). Затем участники получили стандартную абортивную терапию мигрени, описанную ранее. Пациенты оценивали тяжесть своей головной боли по трем ранее упомянутым шкалам через 2 часа после введения абортивного лекарства или сразу после пробуждения (если они заснули), и их просили сообщить о любых сопутствующих симптомах (т. тошнота, рвота, светобоязнь и сонофобия) и побочные эффекты (тяжесть, серьезность, время начала и разрешения). Такая же оценка была повторена при выписке. Пациенты были выписаны по клиническому решению врача скорой помощи. В редкой ситуации, когда участник был госпитализирован из-за того, что он не ответил адекватно на абортивное вмешательство, этот пациент был исключен из исследования, и ему не было предложено вмешательство. Обоснование этой процедуры заключалось в том, что дексаметазон вводился для уменьшения рецидивов мигрени, но он не мог быть эффективным, если мигрень не регрессировала. Непосредственно перед выпиской и отменой внутривенного доступа медсестра-исследователь брала следующий доступный набор для исследования в зависимости от состояния пациента (отсутствие или наличие остаточной боли при выписке и использованное абортивное лекарство) и вводила вмешательство, либо исследуемый препарат или плацебо. Все пациенты были выписаны на 48-часовой курс напроксена, предоставленный нашей аптекой для облегчения соблюдения режима лечения в дозе 5 мг/кг два раза в день в течение 48 часов. Участникам также дали дневник головной боли для заполнения и конверт с печатью со стандартизированной анкетой, используемой научным сотрудником для последующего наблюдения на случай, если интервью по телефону не состоится. Участникам было предложено отвечать на вопросы дневника один раз в день в течение первых 48 часов после выписки, а затем на 4-й и 7-й день, а затем возвращать дневник в конверте с маркой. Чтобы облегчить соблюдение дневника головной боли, с пациентами связались по телефону через 24–48 часов и через неделю, чтобы напомнить им о необходимости заполнить и вернуть дневник, и им также задавали те же вопросы ассистент-исследователь по телефону.

Рандомизация и ослепление Фармацевт больницы создал таблицу рандомизации, используя сгенерированную компьютером последовательность, используя рандомизацию блоков переменного размера. Стратификацию проводили по наличию или отсутствию боли при выписке, а также в зависимости от применяемого абортивного препарата (прохлорперазин или метохлопрамид). Фармацевт заранее закодировал исследуемые препараты. Либо дексаметазон (10 мг/мл), либо физиологический раствор (плацебо) помещали в каждый соответствующий шприц и маркировали кодовым номером. После получения согласия на включение в исследование использовался следующий последовательный пакет исследований. Ослепление обеспечивали дексаметазон и плацебо, имеющие одинаковый внешний вид и вводимые в одном и том же объеме.

Соблюдение режима и контроль качества Поскольку вмешательство ограничивалось однократным внутривенным введением лекарства, соблюдение режима лечения было почти идеальным. Тем не менее, мы убедились, что доза была эффективно дана участникам в соответствии с их таблицами. Были приняты некоторые меры предосторожности, чтобы свести к минимуму возможные отклонения. Журнал скрининга велся для записи числа пациентов, прошедших скрининг, исключенных, пропущенных или не рандомизированных по какой-либо другой причине. Диагноз и причина исключения (неприемлемые пациенты или пациенты, которым было отказано в приеме) были записаны, чтобы помочь нам в обнаружении какой-либо систематической ошибки при отборе. Мы также внедрили ряд исследовательских маневров, направленных на минимизацию погрешностей измерения, в том числе (а) назначение фармацевта-исследователя (не члена группы) для подготовки лекарств в соответствии со списком рандомизации и (б) документирование использования любых основных сопутствующих факторов. - вмешательство, такое как использование других анальгетиков.

Статистический анализ Все данные были введены в базу данных Excel (Microsoft Inc., Ричмонд, Вашингтон) и проанализированы с помощью программного обеспечения SPSS v17 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Чтобы оценить баланс между подразделениями, базовые демографические данные (т. пол, возраст) и клинические данные пациентов сравнивались между группами. В очень маловероятном случае обнаружения значительного дисбаланса в дополнение к предложенному ниже анализу были проведены дополнительные анализы для оценки потенциальных искажающих эффектов этого дисбаланса. Первичный анализ проводился среди всех участников исследования, получавших исследуемый препарат, по принципу намерения лечить. Это было сравнение доли рецидивов в течение 48 часов после вмешательства между 2 группами с использованием анализа хи-квадрат. Вторичный анализ сравнил долю рецидивов через одну неделю. В другом вторичном анализе использовали t-критерий Стьюдента для сравнения среднего значения боли по ВАШ через 24 часа, 48 часов и 7 дней после вмешательства. Наконец, с помощью статистики хи-квадрат сравнивали использование препаратов неотложной помощи, незапланированное обращение в лечебное учреждение и побочные эффекты.

Требование к размеру выборки Предыдущее исследование, проведенное в педиатрическом отделении неотложной помощи, показало, что примерно у 50% детей, успешно пролеченных от мигрени в наших условиях исследования, в течение следующих 48 часов возник рецидив (7). Исходя из этого, минимальная клинически значимая разница была определена априори нашей группой педиатрических врачей скорой помощи как снижение частоты рецидивов до 25%. Предполагая эти числа, в каждой группе требовалось всего 58 пациентов для мощности 0,80 с альфа 0,05.