RCT dożylnego deksametazonu w celu zapobiegania nawrotom w leczeniu migreny u dzieci na ostrym dyżurze

Projekt badania Było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne przeprowadzone wśród dzieci z przypuszczalnym rozpoznaniem ostrej migreny na SOR. Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną IRB, a przed włączeniem uzyskano pisemną świadomą zgodę i zgodę odpowiednio od pacjenta i rodzica.

Warunki badania Wszyscy pacjenci byli leczeni na SOR w CHU Ste-Justine, szpitalu pediatrycznym trzeciego stopnia opieki, w którym rocznie odbywa się około 70 000 wizyt. Od ponad 10 lat członkowie tego SOR stosują znormalizowany protokół leczenia migreny. (7) Ten protokół sugeruje podawanie prochlorperazyny i difenhydraminy w celu zmniejszenia częstości występowania akatyzji, jeśli pacjent ma 8 lat lub więcej i ma ciężką migrenę (niezdolność do wykonywania normalnych czynności) lub stan migrenowy (migrena, która trwa dłużej niż 72 godziny), po których następuje kilkudniowa kuracja naproksenem. Niestety w momencie prowadzenia badań brakowało prochlorperazyny, dlatego podjęto decyzję o zastosowaniu w zamian metoklopramidu, innego antagonisty receptora dopaminy (D2), o którym wiadomo, że jest skuteczny w leczeniu migreny u dorosłych. (15) Aby zminimalizować wpływ tych badań na postępowanie kliniczne z pacjentami, zdecydowano, że migrena będzie leczona zgodnie ze standardowym lokalnym protokołem, w zależności od dostępności lub braku prochlorperazyny. Oznacza to, że lekarz prowadzący stosował protokół prochlorperazyny, jeśli było to możliwe, a metoklopramidu, jeśli nie. Zostało to uwzględnione w randomizacji, aby zapewnić równowagę między grupami. Chociaż zastosowanie podwójnej interwencji zmniejszyło jednorodność uczestników, drastycznie poprawiło naszą trafność zewnętrzną.

Uczestnicy Kryteria włączenia Pacjenci byli kwalifikowani, jeśli byli w wieku od 8 do 17 lat i przedstawiali diagnozę ostrej migreny wymagającej leczenia dożylną terapią ratunkową (metoklopramidem lub prochlorperazyną) ze względu na nasilenie migreny zgodnie z zaleceniami Lekarz. We wcześniejszym badaniu neurolog dziecięcy potwierdził diagnozę migreny u tej samej grupy pediatrycznych lekarzy medycyny ratunkowej u 64 z 68 pacjentów.(16) Kryteria wykluczenia Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli mieli znaną alergię na którykolwiek badany lek lub składnik lub bezwzględne przeciwwskazanie do przyjmowania kortykosteroidów, takie jak: czynne nieleczone zakażenia, ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze, malaria mózgowa, gruźlica układu oddechowego, nadciśnienie, niewydolność serca, zaburzenia czynności nerek lub wątroby , choroby przewodu pokarmowego, myasthenia gravis, cukrzyca, zaćma, jaskra, zaburzenia napadowe, dysfunkcja tarczycy i tendencje do zakrzepów. Również pacjenci, którzy byli już na kortykosteroidach, nie kwalifikowali się. Wreszcie, pacjenci, którzy zostali początkowo zrekrutowani, ale którzy nie zareagowali na nieudaną terapię migreny (brak modyfikacji poziomu bólu), nie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej interwencję lub placebo. Informacje o tych pacjentach zostały zachowane, ale nie zostały uwzględnione w pierwotnej analizie.

Interwencja/procedura Jak wspomniano, wszyscy uczestnicy otrzymali standaryzowaną terapię składającą się z metoklopramidu (0,5 mg/kg IV, maksymalnie 10 mg, co 1h prn, maksymalnie 3 dawki) lub prochlorperazyny (0,15 mg/kg IV w ciągu 2-3 minut, maksymalnie 10 mg) i difenhydraminy (0,5 mg/kg dożylnie, maksymalnie 25 mg). Interwencją, która nas interesowała, było podanie deksametazonu w dawce 0,6 mg/kg dożylnie (max 24 mg) przed opuszczeniem SOR. Grupa kontrolna otrzymywała podobnie wyglądające placebo (NaCl 0,9% IV) o takiej samej objętości. Wszyscy pacjenci otrzymywali perfuzję D5% NaCl 0,9% w podstawowym zapotrzebowaniu podczas pobytu na SOR i zostali wypisani na 48-godzinny kurs naproksenu (Naprosyn® 5 mg/kg/dawkę 2 razy na dobę, maks. 500 mg) dostarczonego przez naszą aptekę .

Pierwszorzędowy punkt końcowy Głównym punktem końcowym była częstość nawrotów choroby po wypisie ze SOR i do 48 godzin po początkowym podaniu metoklopramidu lub prochlorperazyny. Nawrót zdefiniowano jako wystąpienie jakiegokolwiek bólu głowy, niezależnie od jego nasilenia, po statusie braku bólu lub jakikolwiek wzrost natężenia bólu u uczestników, którzy opuścili SOR z bólem resztkowym.

Wynik drugorzędny Wynik drugorzędny to średni poziom bólu przy użyciu skali VAS po 24 i 48 godzinach od pierwszego podania metoklopramidu lub prochlorperazyny, zastosowanie jakiegokolwiek leku doraźnego po wypisaniu z SOR, odsetek powrotów na SOR lub wizyta w poradni pracownika służby zdrowia w ciągu 7 dni, w tym hospitalizacji. Również towarzyszące objawy (tj. nudności, wymioty, światłowstręt i sonofobia), oceniano działania niepożądane kortykosteroidów pozajelitowych (zgaga, zaparcia, zmiany osobowości, takie jak drażliwość i problemy ze snem) oraz następujące czynniki ryzyka nawrotu migreny: czas trwania bólu głowy, ból głowy w przeszłości, obecność wywiad rodzinny w kierunku migreny, wiek, płeć, leki doraźne stosowane w domu przed wizytą na SOR, profilaktyka domowa przed wizytą na SOR, wywiad neurologiczny, wywiad tomografii komputerowej, maksymalne natężenie bólu, natężenie bólu w chwili przybycia na SOR oraz przy wypisie, czas snu na ED, jakość snu na ED, leczenie na ED, leczenie przy wypisie, przestrzeganie leków po wypisie, czas powrotu do szkoły, czas powrotu do normalnej aktywności, liczba godzin snu po wypisie ED i jakość snu w domu po wypisaniu ED.

Protokół badania Wszystkie kwalifikujące się dzieci, którym lekarz prowadzący przepisał protokół leczenia migreny w warunkach badania, zostały zaproszone do udziału w badaniu przed podaniem pierwszego leku (metoklopramidu lub prochlorperazyny). Wyjściowe dane demograficzne, parametry życiowe, charakterystykę i czas trwania bólu głowy rejestrowano w standardowym formularzu danych. Pacjenci zostali poproszeni o wypełnienie wystandaryzowanego kwestionariusza podczas pobytu na SOR z pomocą rodziców w razie potrzeby. W czasie 0, przed jakimkolwiek leczeniem, pacjenci ocenili nasilenie bólu głowy na 100 mm wizualnej skali analogowej (VAS), na słownej skali numerycznej (VNS) od 0 do 10 i na 4-punktowej słownej skali numerycznej (VNS) jako 0 = brak bólu głowy, 1 = łagodny ból głowy, 2 = umiarkowany ból głowy lub 3 = silny ból głowy. Uczestników poproszono również o ocenę bólu głowy na 4-punktowej skali niepełnosprawności funkcjonalnej jako 0 = brak niepełnosprawności (tj. w stanie normalnie funkcjonować); 1=łagodna niepełnosprawność (tj. zdolny do wykonywania wszystkich czynności życia codziennego, ale z pewnymi trudnościami); 2= ​​umiarkowana niepełnosprawność (tj. niezdolność do wykonywania niektórych czynności życia codziennego); 3= ciężka niepełnosprawność (tj. niezdolny do wykonywania większości czynności dnia codziennego lub wymagający leżenia w łóżku). Następnie uczestnicy otrzymali standardową, wcześniej opisaną, nieudaną terapię migreny. Pacjenci oceniali nasilenie bólu głowy na trzech wspomnianych wcześniej skalach 2 godziny po podaniu nieskutecznego leku lub zaraz po przebudzeniu (jeśli zasnęli) i zostali poproszeni o zgłoszenie wszelkich towarzyszących objawów (tj. nudności, wymioty, światłowstręt i sonofobia) oraz działania niepożądane (powaga, ciężkość, czas wystąpienia i ustąpienia). Ta sama ocena została powtórzona przy wypisie. Pacjenci zostali wypisani zgodnie z decyzją kliniczną lekarza SOR. W rzadkiej sytuacji, gdy uczestnik był hospitalizowany, ponieważ nie zareagował odpowiednio na nieudaną interwencję, pacjent ten został wykluczony z badania i nie zaoferowano mu interwencji. Uzasadnieniem tej procedury było to, że deksametazon był podawany w celu zmniejszenia nawrotów migreny, ale nie mógłby być skuteczny, gdyby migrena nie ustąpiła. Tuż przed wypisem i usunięciem dostępu dożylnego pielęgniarka biorąca udział w badaniu wzięła następny dostępny pakiet badań w zależności od stanu pacjenta (brak lub obecność resztkowego bólu przy wypisie i zastosowane leki nieskuteczne) i zastosowała interwencję, albo badany lek lub placebo. Wszyscy pacjenci zostali wypisani na 48-godzinny kurs naproksenu dostarczony przez naszą aptekę w celu ułatwienia przestrzegania zaleceń w dawce 5 mg / kg dwa razy dziennie przez 48 godzin. Uczestnicy otrzymali również dzienniczek bólu głowy do wypełnienia oraz opieczętowaną kopertę ze standardowym kwestionariuszem używanym przez asystenta badawczego na wypadek, gdyby rozmowa telefoniczna się nie odbyła. Uczestników poinstruowano, aby odpowiadali na pytania z dzienniczka raz dziennie przez pierwsze 48 godzin po wypisaniu ze szpitala, a następnie w dniu 4 i 7, a następnie zwracali dzienniczek w opieczętowanej kopercie. Aby ułatwić przestrzeganie dzienniczka bólów głowy, kontaktowano się z pacjentami telefonicznie w ciągu 24-48 godzin i tydzień później, aby przypomnieć im o wypełnieniu i odesłaniu dzienniczka, a także zadano im te same pytania przez telefon.

Randomizacja i zaślepienie Farmaceuta szpitalny stworzył tabelę randomizacji przy użyciu wygenerowanej komputerowo sekwencji z randomizacją bloków o różnych wielkościach. Stratyfikację przeprowadzono w zależności od braku lub obecności bólu przy wypisie, a także w zależności od zastosowanego nieudanego leku (prochlorperazyny lub metochlopramidu). Farmaceuta wcześniej zakodował badane leki. Deksametazon (10 mg/ml) lub normalny roztwór soli (placebo) umieszczono w każdej odpowiedniej strzykawce i oznaczono numerem kodu. Po uzyskaniu zgody na udział w badaniu korzystano z kolejnego pakietu badań. Zaślepienie zostało zapewnione przez deksametazon i placebo mające ten sam wygląd i podawane w tej samej objętości.

Zgodność i kontrola jakości Ponieważ interwencja była ograniczona do pojedynczej dawki leku dożylnego, przestrzeganie zaleceń było prawie idealne. Jednak upewniliśmy się, że dawka została skutecznie podana uczestnikom zgodnie z ich wykresami. Podjęto szereg środków ostrożności w celu zminimalizowania potencjalnych błędów. Prowadzono dziennik badań przesiewowych, aby rejestrować liczbę pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu, wykluczonych, pominiętych lub nierandomizowanych z jakiegokolwiek innego powodu. Diagnoza i przyczyna wykluczenia (pacjenci niekwalifikujący się lub odrzuceni) zostały zapisane, aby pomóc nam w wykryciu wszelkich błędów selekcji. Wdrożyliśmy również szereg manewrów badawczych mających na celu zminimalizowanie błędów pomiarowych, w tym (a) wyznaczenie farmaceuty badawczego (nie członka zespołu) do przygotowania leków zgodnie z listą randomizacyjną oraz (b) udokumentowanie stosowania wszelkich głównych -interwencja, taka jak stosowanie innych środków przeciwbólowych.

Analiza statystyczna Wszystkie dane wprowadzono do bazy danych Excel (Microsoft Inc., Richmond, WA) i przeanalizowano za pomocą oprogramowania SPSS v17 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Aby ocenić równowagę między grupami, wyjściową grupę demograficzną (tj. płeć, wiek) i dane kliniczne pacjentów porównano między ramionami. W bardzo mało prawdopodobnym przypadku stwierdzenia istotnej nierównowagi przeprowadzono dodatkowe analizy, oprócz analizy zaproponowanej poniżej, w celu oceny potencjalnych zakłócających skutków tej nierównowagi. Podstawową analizę przeprowadzono wśród wszystkich uczestników badania, którzy otrzymali badany lek, stosując zasadę zamiaru leczenia. Było to porównanie odsetka nawrotów w ciągu 48 godzin po interwencji między dwiema grupami przy użyciu analizy chi-kwadrat. W analizie wtórnej porównano odsetek nawrotów po jednym tygodniu. W innej analizie wtórnej wykorzystano test t-studenta do porównania średniego VAS dla bólu po 24 godzinach, 48 godzinach i 7 dniach po interwencji. Na koniec porównano zastosowanie leków doraźnych, nieplanowaną wizytę w placówce opieki zdrowotnej i skutki uboczne za pomocą statystyki chi-kwadrat.

Wymagania dotyczące wielkości próby Poprzednie badanie przeprowadzone na pediatrycznym oddziale ratunkowym wykazało, że u około 50% dzieci skutecznie leczonych z powodu migreny w naszym badaniu wystąpił nawrót choroby w ciągu następnych 48 godzin.(7) Na tej podstawie minimalna klinicznie istotna różnica została zdefiniowana a priori przez naszą grupę pediatrycznych lekarzy ratunkowych jako zmniejszenie częstości nawrotów do 25%. Zakładając te liczby, w każdej grupie potrzebnych było łącznie 58 pacjentów, aby uzyskać moc 0,80 z alfa 0,05.