IV Dexametazon RCT a migrén kezelésében a visszaesés megelőzésére gyermekkori ED-ben

A vizsgálat felépítése Ez egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt olyan gyermekek körében, akiknél feltételezhetően akut migrént diagnosztizáltak ED-ben. A vizsgálatot az intézményi IRB hagyta jóvá, és a beteg, illetve a szülő írásos beleegyezését és beleegyezését kapta a felvétel előtt.

A vizsgálat körülményei Minden beteget a CHU Ste-Justine, egy felsőfokú ellátást nyújtó gyermekkórház ED-ben kezeltek, évente körülbelül 70 000 látogatással. Az ED tagjai több mint 10 éve szabványos protokollt alkalmaznak a migrén kezelésére. (7) Ez a protokoll proklórperazin és difenhidramin adását javasolja az akathisia gyakoriságának csökkentésére, ha a beteg 8 éves vagy annál idősebb, és súlyos migrénben (nem tud normális tevékenységet végezni) vagy status migrinosusban (hosszabb ideig tartó migrén) jelentkezik. több mint 72 óra), amelyet néhány napos naproxen-kúra követ. Sajnos a vizsgálat pillanatában hiány volt proklórperazinból, ezért úgy döntöttek, hogy helyette metoklopramidot alkalmaznak, egy másik dopamin (D2) receptor antagonistát, amelyről ismert, hogy hatékony a felnőttkori migrén kezelésében. (15) A kutatásnak a betegek klinikai kezelésére gyakorolt ​​hatásának minimalizálása érdekében úgy döntöttek, hogy a migrént a standardizált helyi protokoll szerint kezelik, attól függően, hogy a proklórperazin rendelkezésre áll-e vagy sem. Ez azt jelenti, hogy a kezelőorvos a proklórperazin protokollt alkalmazta, ha lehetséges, és a metoklopramidot, ha nem. Ezt figyelembe vették a randomizálás során, hogy biztosítsák a csoportok közötti egyensúlyeloszlást. Míg a kettős beavatkozás csökkentette a résztvevők homogenitását, a külső érvényességünket drasztikusan javította.

Résztvevők Bevételi kritériumok Azok a betegek voltak alkalmasak, akik 8 és 17 év közöttiek voltak, és akut migrénes diagnózist mutattak be, amely intravénás mentőterápiát (metoklopramid vagy proklórperazin) igényelt a migrén súlyossága miatt a kezelésnek megfelelően. orvos. Egy korábbi vizsgálatban a sürgősségi gyermekorvosok ugyanazon csoportjában 68 beteg közül 64-nél erősítették meg a migrénes diagnózist egy gyermekneurológus (16). Kizárási kritériumok A betegeket kizártuk, ha ismert allergiás volt bármely vizsgálati gyógyszerre vagy valamely összetevőre, vagy abszolút ellenjavallata volt a kortikoszteroidok szedésének, mint például: aktív kezeletlen fertőzések, szisztémás gombás fertőzések, agyi malária, légúti tuberkulózis, magas vérnyomás, szívelégtelenség, vese- vagy májkárosodás , GI-betegségek, myasthenia gravis, cukorbetegség, szürkehályog, glaukóma, görcsrohamok, pajzsmirigy-működési zavarok és tromboembóliás hajlamok. Azok a betegek is, akik már kortikoszteroidokat szedtek, nem voltak jogosultak. Végül, azokat a betegeket, akiket kezdetben toboroztak, de nem reagáltak az abortív migrénterápiára (a fájdalomszint nem változott), nem randomizálták a beavatkozást vagy a placebót. Az ezekről a betegekről szóló információkat megőriztük, de az elsődleges elemzésben nem szerepeltek.

Beavatkozás/eljárás Mint említettük, minden résztvevő standardizált kezelést kapott, amely metoklopramidból (0,5 mg/kg IV, maximum 10 mg, q 1h prn, maximum 3 adag) vagy prochlorperazinból (0,15 mg/kg IV 2-3 percen keresztül, maximum) állt. 10 mg) és difenhidramin (0,5 mg/kg IV, maximum 25 mg). Az érdeklődésre számot tartó beavatkozás a dexametazon 0,6 mg/kg IV (max. 24 mg) beadása volt az ED-ről való távozás előtt. A kontrollcsoport hasonló kinézetű placebót kapott (NaCl 0,9% IV) azonos térfogattal. Minden beteg 0,9%-os D5%-os NaCl perfúziót kapott az alapszükségletnek megfelelően az ED-ben való tartózkodása alatt, és a gyógyszertárunk által biztosított 48 órás naproxen (Naprosyn® 5 mg/ttkg/adag BID, max. 500 mg) után hazaengedték őket. .

Elsődleges eredmény Az elsődleges eredmény a relapszus előfordulási gyakorisága volt az ED-ből való elbocsátást követően, és legfeljebb 48 órával a metoklopramid vagy proklórperazin kezdeti beadása után. A visszaesést úgy határozták meg, mint bármely fejfájás előfordulását, függetlenül annak súlyosságától, a fájdalommentes állapot után, vagy a fájdalom intenzitásának növekedését azoknál a résztvevőknél, akik maradék fájdalommal hagyták el az ED-t.

Másodlagos kimenetel A másodlagos kimenetel a fájdalom átlagos szintje volt a VAS használatával a metoklopramid vagy proklórperazin kezdeti beadását követő 24. és 48. órában, bármely mentőgyógyszer alkalmazása ED-elbocsátás után, az ED-re való visszatérés aránya vagy egy orvosi látogatás után. egészségügyi szakembernek 7 napon belül, beleértve a kórházi kezelést is. Továbbá a kapcsolódó tünetek (pl. hányinger, hányás, fotofóbia és szonofóbia), a parenterális kortikoszteroidok szedését követő nemkívánatos eseményeket (gyomorégés, székrekedés, személyiségbeli változások, például ingerlékenység és alvásproblémák), valamint a migrén kiújulásának következő kockázati tényezőit értékelték: fejfájás időtartama, fejfájás múltbeli előfordulása, jelenléte a migrén családi anamnézisében, életkorban, nemben, az orvosi vizit előtti otthoni mentőgyógyszerekben, az orvosi vizit előtti otthoni profilaxisban, a neurológiai konzultációban, a CT-vizsgálatban, a fájdalom maximális intenzitásában, a fájdalom intenzitásában az ED-re érkezéskor és elbocsátáskor, alvás időtartama ED-ben, alvás minősége ED-ben, kezelés ED-ben, kezelés elbocsátáskor, gyógyszeres kezelés betartása elbocsátás után, az iskolába való visszatérés ideje, a normál tevékenységhez való visszatérés ideje, az alvási órák száma az elbocsátás után ED, és az otthoni alvás minősége az ED-kibocsátás után.

Vizsgálati protokoll Az első gyógyszer (metoklopramid vagy proklórperazin) beadása előtt minden alkalmas gyermeket, akinek a kezelőorvos migrénes protokollt írt fel a vizsgálati körülmények között, meghívtak a vizsgálatban való részvételre. A kiindulási demográfiai adatokat, az életjeleket, a fejfájás jellemzőit és időtartamát szabványos adatlapon rögzítettük. A betegeket arra kérték, hogy az ED-ben tartózkodásuk alatt, szükség esetén szüleik segítségével töltsenek ki egy standardizált kérdőívet. A 0 időpontban, bármilyen kezelés előtt, a betegek fejfájásuk súlyosságát egy 100 mm-es vizuális analóg skálán (VAS), egy 0-tól 10-ig terjedő verbális numerikus skálán (VNS) és egy 4 pontos verbális numerikus skálán (VNS) 0-ra értékelték. =nincs fejfájás, 1=enyhe fejfájás, 2=közepes fejfájás vagy 3=erős fejfájás. A résztvevőket arra is megkérték, hogy fejfájásukat egy 4 pontos funkcionális fogyatékossági skálán értékeljék úgy, hogy 0 = nincs fogyatékosság (azaz. képes normálisan működni); 1 = enyhe fogyatékosság (pl. képes elvégezni a mindennapi élet minden tevékenységét, de bizonyos nehézségekkel); 2 = közepes fogyatékosság (pl. nem képes ellátni a mindennapi élet bizonyos tevékenységeit); 3 = súlyos fogyatékosság (pl. nem tudja a legtöbbet elvégezni a mindennapi élet minden tevékenységében, vagy ágynyugalomra van szüksége). A résztvevők ezután megkapták a korábban részletezett szokásos abortív migrénterápiát. A betegek a korábban említett három skálán értékelték fejfájásuk súlyosságát az abortuszt okozó gyógyszer beadása után 2 órával vagy amint felébredtek (ha elaludtak), és felkérték őket, hogy jelentsenek minden kapcsolódó tünetet (pl. hányinger, hányás, fény- és szonofóbia) és a káros hatások (súlyossága, súlyossága, megjelenési ideje és megszűnése). Ugyanezt az értékelést megismételték az elbocsátáskor. A betegeket az ED-orvos klinikai döntése alapján hazaengedték. Abban a ritka helyzetben, amikor egy résztvevő kórházba került, mert nem reagált megfelelően az abortív beavatkozásra, ezt a pácienst kizárták a vizsgálatból, és nem ajánlották fel neki a beavatkozást. Az eljárás mögött az volt az indoklás, hogy a dexametazont a migrén kiújulásának csökkentésére adták, de ez nem lehet hatékony, ha a migrén nem enyhül. Közvetlenül az elbocsátás és az intravénás hozzáférés eltávolítása előtt a kutatónő felvette a következő elérhető vizsgálati csomagot a beteg állapotának megfelelően (kibocsátáskor visszamaradó fájdalom hiánya vagy jelenléte és abortuszra alkalmazott gyógyszer), és beadta a beavatkozást, akár a vizsgált gyógyszert. vagy a placebo. Minden beteget a gyógyszertárunk által biztosított 48 órás naproxen kúrával bocsátottunk el, hogy megkönnyítsük a betartást, napi kétszer 5 mg/ttkg adaggal 48 órán keresztül. A résztvevők egy fejfájás naplót is kaptak, amelyet kitöltöttek, és egy lebélyegzett borítékot a kutatási asszisztens által használt szabványosított kérdőívvel arra az esetre, ha a telefonos interjú nem történik meg. A résztvevők azt az utasítást kapták, hogy az elbocsátás utáni első 48 órában naponta egyszer válaszoljanak a napló kérdéseire, majd a 4. és 7. napon, majd a naplót bélyegzett borítékban küldjék vissza. A fejfájásnapló betartásának megkönnyítése érdekében telefonon 24-48 órában, majd egy héttel később is megkeresték a betegeket, hogy emlékeztessenek a napló kitöltésére és visszaküldésére, és ugyanezeket a kérdéseket a kutatási asszisztens telefonon is feltette.

Véletlenszerűsítés és vakolás A kórházi gyógyszerész a randomizációs táblázatot számítógép által generált szekvencia segítségével, változó méretű blokk randomizálással készítette el. A rétegezést a fájdalom hiánya vagy jelenléte alapján végeztük el az elbocsátáskor, valamint az alkalmazott abortív gyógyszertől (proklórperazin vagy metoklopramid) függően. A gyógyszerész előre kódolta a vizsgálati gyógyszereket. Minden egyes fecskendőbe dexametazont (10 mg/ml) vagy normál sóoldatot (placebót) helyeztünk, és kódszámmal láttuk el. Miután megkapták a tanulmányba való beiratkozáshoz való hozzájárulást, a következő, egymást követő vizsgálati csomagot használták. A vakságot az azonos megjelenésű dexametazon és placebo biztosította, és azonos mennyiségben adták be.

Megfelelőség és minőség-ellenőrzés Mivel a beavatkozás egyetlen adag intravénás gyógyszeres kezelésre korlátozódott, a megfelelés szinte tökéletes volt. Mindazonáltal gondoskodtunk arról, hogy az adagot hatékonyan adják be a résztvevőknek a táblázatuk szerint. Számos óvintézkedést tettek a lehetséges torzítások minimalizálása érdekében. Szűrési naplót vezettek a szűrt, kizárt, kihagyott vagy egyéb okból nem randomizált betegek számának rögzítésére. A diagnózist és a kizárás okát (nem jogosult vagy elutasított betegek) rögzítettük, hogy segítsünk az esetleges szelekciós torzítás észlelésében. Számos vizsgálati manővert is végrehajtottunk a mérési torzítások minimalizálása érdekében, beleértve (a) egy kutató gyógyszerész kijelölését (nem a csoport tagját), aki a véletlen besorolási listának megfelelően készíti el a gyógyszereket, és (b) dokumentáltunk minden jelentősebb társhasználatot. -beavatkozás, például egyéb fájdalomcsillapítók alkalmazása.

Statisztikai elemzés Minden adatot egy Excel adatbázisba vittünk (Microsoft Inc., Richmond, WA), és SPSS v17 szoftverrel (SPSS Inc., Chicago, Illinois) elemeztük. A karok közötti egyensúly értékeléséhez a kiindulási demográfiai (pl. nem, életkor) és a betegek klinikai adatait összehasonlították a karok között. Abban a nagyon valószínűtlen esetben, ha jelentős egyensúlyhiányt fedeznek fel, az alábbiakban javasolt elemzéseken kívül további elemzéseket is végeztek az egyensúlyhiány lehetséges zavaró hatásainak felmérésére. Az elsődleges elemzést az összes olyan vizsgálati résztvevő körében végezték el, akik a vizsgálati gyógyszert kapták a kezelési szándék elve alapján. Ez a relapszusok arányának összehasonlítása volt a beavatkozást követő 48 órában a két csoport között khi-négyzet analízissel. Egy másodlagos elemzés összehasonlította a visszaesések arányát egy héten belül. Egy másik másodlagos elemzés tanulói t-tesztet használt a fájdalom átlagos VAS-értékének összehasonlítására a beavatkozást követő 24 órában, 48 órában és 7 nappal. Végül egy khi-négyzet statisztika segítségével hasonlították össze a mentőgyógyszerek használatát, a nem tervezett egészségügyi ellátást és a mellékhatásokat.

A mintanagyság követelményei Egy korábbi, egy gyermekgyógyászati ​​sürgősségi osztályon végzett vizsgálat arról számolt be, hogy a mi vizsgálatunkban migrén miatt sikeresen kezelt gyermekek körülbelül 50%-ánál a következő 48 órában visszaesett.(7) Ennek alapján a minimális klinikailag szignifikáns különbséget a-priori gyermeksürgősségi orvoscsoportunk a relapszusok arányának 25%-ra történő csökkenésében határozta meg. Ezeket a számokat feltételezve minden csoportban összesen 58 betegre volt szükség a 0,80-as hatványhoz és az alfa 0,05-höz.