RCT av IV dexametason för att förhindra återfall vid behandling av migrän i en pediatrisk ED

Studiedesign Detta var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning bland barn med en presumtiv diagnos av akut migrän i ED. Studien godkändes av den institutionella IRB och skriftligt informerat samtycke och samtycke erhölls av patienten respektive en förälder före inskrivningen.

Studiemiljö Alla patienter behandlades på akutmottagningen på CHU Ste-Justine, ett pediatriskt sjukhus för tertiärvård med cirka 70 000 besök årligen. I över 10 år har medlemmarna i denna ED använt ett standardiserat protokoll för behandling av migrän. (7) Detta protokoll föreslår administrering av proklorperazin och difenhydramin för att minska frekvensen av akatisi, om patienten är 8 år eller äldre och uppvisar svår migrän (oförmögen att utföra normala aktiviteter) eller status migrainosus (migrän som varar längre) mer än 72 timmar) som följs av några dagar med naproxen. Tyvärr var det brist på proklorperazin vid studietillfället, så ett beslut togs att istället använda metoklopramid, en annan dopamin (D2)-receptorantagonist som är känd för att vara effektiv vid behandling av migrän hos vuxna. (15) För att minimera effekten av denna forskning på den kliniska behandlingen av patienter beslutades att migrän skulle behandlas enligt det standardiserade lokala protokollet beroende på tillgången eller inte av proklorperazin. Detta betyder att den behandlande läkaren använde proklorperazinprotokollet när det var möjligt och metoklopramid om inte. Detta togs med i randomiseringen för att säkerställa balansfördelning mellan grupper. Medan användningen av dubbel intervention minskade deltagarnas homogenitet, förbättrade det drastiskt vår externa validitet.

Inklusionskriterier för deltagare Patienter var berättigade om de var mellan 8 och 17 år och om de uppvisade en diagnos av akut migrän som krävde behandling med en intravenös räddningsterapi (antingen metoklopramid eller proklorperazin) på grund av hur allvarlig migränen är enligt den behandlande läkare. I en tidigare studie fick samma grupp pediatriska akutläkare sin migrändiagnos bekräftad av en pediatrisk neurolog hos 64 av 68 patienter.(16) Uteslutningskriterier Patienter exkluderades om de hade en känd allergi mot något studieläkemedel eller en komponent eller absolut kontraindikation för att få kortikosteroider såsom: aktiva obehandlade infektioner, systemiska svampinfektioner, cerebral malaria, respiratorisk tuberkulos, högt blodtryck, hjärtsvikt, nedsatt njur- eller leverfunktion. GI-sjukdomar, myasthenia gravis, diabetes, grå starr, glaukom, krampanfall, dysfunktion i sköldkörteln och tromboemboliska tendenser. Patienter som redan fick kortikosteroider var inte heller berättigade. Slutligen, patienter som initialt rekryterades men som inte svarade på den misslyckade migränterapin (ingen förändring av smärtnivån) randomiserades inte till att få interventionen eller placebo. Information om dessa patienter behölls men den ingick inte i den primära analysen.

Intervention/procedur Som nämnt fick alla deltagare en standardiserad behandling bestående av metoklopramid (0,5 mg/kg IV, max 10 mg, q 1h prn, max 3 doser) eller proklorperazin (0,15 mg/kg IV under 2-3 minuter, max. 10 mg) och difenhydramin (0,5 mg/kg IV, maximalt 25 mg). Interventionen av intresse var administrering av dexametason 0,6 mg/kg IV (max 24 mg) före avresan från akutmottagningen. Kontrollgruppen fick en liknande placebo (NaCl 0,9% IV) med samma volym. Alla patienter fick en perfusion av D5% NaCl 0,9% vid basala krav under sin vistelse på akutmottagningen och skrevs ut på en 48-timmars kur med naproxen (Naprosyn® 5 mg/kg/dos två gånger dagligen, max 500 mg) från vårt apotek .

Primärt utfall Det primära utfallet var incidensen av återfall efter utskrivning från ED och upp till 48 timmar efter initial administrering av metoklopramid eller proklorperazin. Återfall definierades som antingen förekomst av huvudvärksmärta, oavsett dess svårighetsgrad, efter en smärtfri status, eller någon ökning av smärtintensiteten hos deltagare som lämnade akuten med kvarvarande smärta.

Sekundärt utfall De sekundära utfallen var medelnivån av smärta med hjälp av VAS 24 och 48 timmar efter den initiala administreringen av metoklopramid eller proklorperazin, användning av någon räddningsmedicin efter utskrivning av ED, återgångshastigheten till ED eller besöket på en vårdpersonal inom 7 dagar inklusive sjukhusvistelse. De associerade symtomen (dvs. illamående, kräkningar, fotofobi och sonofobi), biverkningarna efter parenterala kortikosteroider (halsbränna, förstoppning, personlighetsförändringar såsom irritabilitet och sömnproblem) och följande riskfaktorer för återfall av migrän utvärderades: varaktighet av huvudvärk, tidigare huvudvärk, närvaro av familjehistoria av migrän, ålder, kön, räddningsmedicin i hemmet före akutbesöket, profylax hemma före akutbesöket, tidigare anamnes på neurologkonsultation, tidigare anamnes på datortomografi, maximal smärtintensitet, smärtintensitet vid ankomst till akutmottagningen och vid utskrivning, sömnlängd vid ED, sömnkvalitet vid ED, behandling vid ED, behandling vid utskrivning, efterlevnad av medicinering efter utskrivning, tid att återgå till skolan, tid att återgå till normala aktiviteter, antal timmars sömn efter utskrivning av ED, och kvaliteten på sömn hemma efter ED-urladdning.

Studieprotokoll Alla berättigade barn för vilka den behandlande läkaren ordinerade migränprotokollet i studiemiljön inbjöds att delta i studien före administrering av det första läkemedlet (antingen metoklopramid eller proklorperazin). Demografisk baslinjedata, vitala tecken, egenskaper och varaktighet av huvudvärken registrerades på ett standarddataformulär. Patienterna ombads att fylla i ett standardiserat frågeformulär under ED-vistelsen med hjälp av sina föräldrar om det behövdes. Vid tidpunkt 0, före någon behandling, bedömde patienter sin huvudvärk på en 100 mm visuell analog skala (VAS), på en 0 till 10 verbal numerisk skala (VNS) och på en 4-punkts verbal numerisk skala (VNS) som 0 =ingen huvudvärk, 1=lindrig huvudvärk, 2=måttlig huvudvärk eller 3=svår huvudvärk. Deltagarna ombads också att bedöma sin huvudvärk på en 4-gradig skala för funktionshinder som 0 = inget funktionshinder (dvs. kunna fungera normalt); 1=lindrig funktionsnedsättning (dvs. kan utföra alla aktiviteter i det dagliga livet men med viss svårighet); 2= ​​måttligt funktionshinder (dvs. oförmögen att utföra vissa dagliga aktiviteter); 3= allvarlig funktionsnedsättning (dvs. oförmögen att utföra det mesta av alla aktiviteter i det dagliga livet, eller kräver sängläge). Deltagarna fick sedan standardbehandlingen av abortmigrän som tidigare beskrivits. Patienterna bedömde sin huvudvärk på de tre skalorna som nämnts tidigare 2 timmar efter att den misslyckade medicinen gavs eller så snart de vaknade (om de somnade) och de ombads att rapportera eventuella associerade symtom (dvs. illamående, kräkningar, fotofobi och sonofobi) och biverkningar (allvarlighetsgrad, allvar, tidpunkt för debut och upplösning). Samma bedömning upprepades vid utskrivningen. Patienterna skrevs ut enligt det kliniska beslutet från ED-läkaren. I den ovanliga situationen där en deltagare lades in på sjukhus för att han inte svarade tillräckligt på den abortiva interventionen, uteslöts denna patient från studien och erbjöds inte interventionen. Skälet bakom denna procedur var att dexametason gavs för att minska återfall av migrän men det kunde inte vara effektivt om migränen inte gick tillbaka. Strax före utskrivning och avlägsnande av den intravenösa åtkomsten tog forskningssköterskan nästa tillgängliga studiepaket enligt patientens status (frånvaro eller närvaro av kvarvarande smärta vid utskrivning och abortmedicinering som användes) och administrerade interventionen, antingen studieläkemedlet eller placebo. Alla patienter skrevs ut på en 48-timmars kur med naproxen från vårt apotek för att underlätta efterlevnaden vid en dos på 5 mg/kg två gånger om dagen i 48 timmar. Deltagarna fick också en huvudvärksdagbok att fylla i och ett stämplat kuvert med det standardiserade frågeformuläret som forskningsassistenten använde för uppföljning ifall telefonintervjun inte skulle hända. Deltagarna fick i uppdrag att svara på frågorna i dagboken en gång om dagen under de första 48 timmarna efter utskrivningen och sedan på dag 4 och 7 och att sedan lämna tillbaka dagboken i det frimärkta kuvertet. För att underlätta efterlevnaden av huvudvärksdagboken kontaktades patienterna per telefon 24-48 timmar och en vecka senare för att påminna dem om att fylla i och lämna tillbaka dagboken och de fick också samma frågor av forskningsassistenten på telefon.

Randomisering och blindning Sjukhusapotekaren skapade randomiseringstabellen med hjälp av datorgenererad sekvens med blockrandomisering av varierande storlekar. Stratifiering utfördes i enlighet med frånvaro eller närvaro av smärta vid utskrivning och även beroende på vilken missbruksmedicin som användes (proklorperazin eller metoklopramid). Apoteket kodade studieläkemedlen i förväg. Antingen dexametason (10 mg/ml) eller normal koksaltlösning (placebo) placerades i varje respektive spruta och märktes med ett kodnummer. När samtycke för studieregistrering erhållits användes nästa på varandra följande studiepaket. Blindningen säkerställdes genom att dexametason och placebo hade samma utseende och administrerades i samma volym.

Efterlevnad och kvalitetskontroll Eftersom interventionen var begränsad till en enstaka dos av intravenös medicin var efterlevnaden nästan perfekt. Men vi såg till att dosen gavs effektivt till deltagarna enligt deras diagram. Flera försiktighetsåtgärder vidtogs för att minimera potentiella fördomar. En screeninglogg fördes för att registrera antalet patienter som screenats, uteslutits, missat eller inte randomiserats av någon annan anledning. Diagnosen och orsaken till uteslutning (oberättigade eller avvisade patienter) registrerades för att hjälpa oss att upptäcka eventuella urvalsbias. Vi genomförde också ett antal studiemanövrar som syftade till att minimera mätfel, inklusive (a) utnämning av en forskningsfarmaceut (inte en gruppmedlem) för att förbereda medicinerna enligt randomiseringslistan, och (b) dokumentera användningen av alla större läkemedel -intervention, såsom användning av annan analgesi.

Statistisk analys All data matades in i en Excel-databas (Microsoft Inc., Richmond, WA) och analyserades med SPSS v17-mjukvara (SPSS Inc., Chicago, Illinois). För att bedöma balans mellan armar, baslinjedemografi (dvs. kön, ålder) och kliniska data från patienter jämfördes mellan armarna. I det mycket osannolika fallet att en betydande obalans upptäcks, utfördes ytterligare analyser, utöver den som föreslås nedan, för att bedöma de potentiella störande effekterna av denna obalans. Den primära analysen utfördes bland alla studiedeltagare som fick studieläkemedlet enligt en intention-to-treat-princip. Detta var jämförelsen av andelen återfall under de 48 timmarna efter intervention mellan de två grupperna med hjälp av chi-kvadratanalys. En sekundär analys jämförde återfallsandelen vid en vecka. En annan sekundär analys använde ett student-t-test för att jämföra genomsnittligt VAS för smärta 24 timmar, 48 timmar och 7 dagar efter intervention. Slutligen jämfördes användning av räddningsmedicin, oplanerat besök i en vårdmiljö och biverkningar med hjälp av en chi-kvadratstatistik.

Krav på provstorlek En tidigare studie gjord på en pediatrisk akutmottagning hade rapporterat att cirka 50 % av de barn som framgångsrikt behandlats för migrän i vår studiemiljö hade ett återfall under de följande 48 timmarna.(7) Baserat på detta definierades den minimala kliniskt signifikanta skillnaden a-priori av vår grupp av pediatriska akutläkare till att vara en minskning av återfallsfrekvensen till 25 %. Om man antar dessa siffror krävdes totalt 58 patienter i varje grupp för en styrka på 0,80 med en alfa på 0,05.