RCT de dexametasona IV para prevenir recaídas no tratamento da enxaqueca em um pronto-socorro pediátrico

Desenho do estudo Este foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo entre crianças com diagnóstico presuntivo de enxaqueca aguda no departamento de emergência. O estudo foi aprovado pelo IRB institucional e consentimento informado por escrito e consentimento foram obtidos pelo paciente e um dos pais, respectivamente, antes da inscrição.

Cenário do estudo Todos os pacientes foram tratados no pronto-socorro do CHU Ste-Justine, um hospital pediátrico terciário com aproximadamente 70.000 consultas por ano. Por mais de 10 anos, os membros deste ED têm usado um protocolo padronizado para o tratamento da enxaqueca. (7) Este protocolo sugere a administração de proclorperazina e difenidramina, para diminuir a taxa de acatisia, se o paciente tiver 8 anos ou mais de idade e apresentar enxaqueca grave (incapaz de realizar atividades normais) ou estado de enxaqueca (enxaqueca que dura mais de 72 horas) a ser seguido por alguns dias de naproxeno. Infelizmente, havia escassez de proclorperazina no momento do estudo, então optou-se por usar a metoclopramida, outro antagonista do receptor de dopamina (D2) conhecido por ser eficaz no tratamento da enxaqueca em adultos. (15) Para minimizar o impacto desta pesquisa no manejo clínico dos pacientes, decidiu-se que a enxaqueca seria tratada de acordo com o protocolo local padronizado dependendo da disponibilidade ou não de proclorperazina. Isso significa que o médico assistente usou o protocolo de proclorperazina quando possível e metoclopramida se não. Isso foi levado em consideração na randomização para garantir uma distribuição equilibrada entre os grupos. Embora o uso de intervenção dupla diminuísse a homogeneidade dos participantes, melhorou drasticamente nossa validade externa.

Participantes Critérios de inclusão Os pacientes eram elegíveis se tivessem entre 8 e 17 anos de idade e se apresentassem um diagnóstico de enxaqueca aguda que requer tratamento com uma terapia de resgate intravenosa (seja metoclopramida ou proclorperazina) devido à gravidade da enxaqueca de acordo com o tratamento médico. Em um estudo anterior, o mesmo grupo de médicos de emergência pediátrica teve seu diagnóstico de enxaqueca confirmado por um neurologista pediátrico em 64 de 68 pacientes.(16) Critérios de exclusão Os pacientes foram excluídos se tivessem alergia conhecida a algum medicamento do estudo ou a um componente ou contraindicação absoluta para receber corticosteroides, como: infecções ativas não tratadas, infecções fúngicas sistêmicas, malária cerebral, tuberculose respiratória, hipertensão, insuficiência cardíaca, insuficiência renal ou hepática , doenças gastrointestinais, miastenia gravis, diabetes, catarata, glaucoma, distúrbios convulsivos, disfunção da tireoide e tendências tromboembólicas. Além disso, os pacientes que já estavam em uso de corticosteroides não eram elegíveis. Finalmente, os pacientes inicialmente recrutados, mas que não responderam à terapia abortiva para enxaqueca (sem modificação no nível de dor), não foram randomizados para receber a intervenção ou placebo. As informações sobre esses pacientes foram mantidas, mas não foram incluídas na análise primária.

Intervenção/procedimento Conforme mencionado, todos os participantes receberam um tratamento padronizado que consiste em metoclopramida (0,5 mg/kg IV, máximo de 10 mg, q 1h prn, máximo de 3 doses) ou proclorperazina (0,15 mg/kg IV durante 2-3 minutos, máximo 10 mg) e difenidramina (0,5 mg/kg IV, máximo de 25 mg). A intervenção de interesse foi a administração de dexametasona 0,6 mg/kg IV (max 24 mg) antes da saída do SE. O grupo controle recebeu um placebo de aparência semelhante (NaCl 0,9% IV) com o mesmo volume. Todos os pacientes receberam uma perfusão de D5% NaCl 0,9% nas necessidades basais durante sua permanência no ED e receberam alta com um curso de 48 horas de naproxeno (Naprosyn® 5 mg/kg/dose BID, máx. 500 mg) fornecido por nossa farmácia .

Desfecho primário O desfecho primário foi a incidência de recaída após a alta do pronto-socorro e até 48 horas após a administração inicial de metoclopramida ou proclorperazina. A recaída foi definida como a ocorrência de qualquer dor de cabeça, independentemente de sua gravidade, após um estado sem dor, ou qualquer aumento na intensidade da dor em participantes que deixaram o DE com dor residual.

Desfecho secundário Os resultados secundários foram o nível médio de dor usando a EVA em 24 e 48 horas após a administração inicial de metoclopramida ou proclorperazina, o uso de qualquer medicação de resgate após a alta do pronto-socorro, a taxa de retorno ao pronto-socorro ou a visita a um profissional de saúde dentro de 7 dias, incluindo hospitalização. Além disso, os sintomas associados (ou seja, náuseas, vômitos, fotofobia e sonofobia), os eventos adversos após corticosteroides parenterais (azia, constipação, alterações de personalidade como irritabilidade e problemas de sono) e os seguintes fatores de risco para recaída da enxaqueca foram avaliados: duração da dor de cabeça, história pregressa de dor de cabeça, presença de história familiar de enxaqueca, idade, sexo, medicação de resgate em casa antes da visita ao pronto-socorro, profilaxia em casa antes da visita ao pronto-socorro, história anterior de consulta de neurologia, história anterior de tomografia computadorizada, intensidade máxima da dor, intensidade da dor na chegada ao pronto-socorro e na alta, duração do sono no SE, qualidade do sono no SE, tratamento no SE, tratamento na alta, adesão à medicação após a alta, tempo para retornar à escola, tempo para retornar às atividades normais, número de horas de sono após a alta do ED e qualidade do sono em casa após a alta do ED.

Protocolo do estudo Todas as crianças elegíveis para as quais o médico assistente prescreveu o protocolo de enxaqueca no ambiente do estudo foram convidadas a participar do estudo antes da administração do primeiro medicamento (seja metoclopramida ou proclorperazina). Dados demográficos basais, sinais vitais, características e duração da dor de cabeça foram registrados em um formulário de dados padrão. Os pacientes foram solicitados a preencher um questionário padronizado durante a internação no pronto-socorro com a ajuda de seus pais, se necessário. No tempo 0, antes de qualquer tratamento, os pacientes avaliaram a intensidade da dor de cabeça em uma escala visual analógica (VAS) de 100 mm, em uma escala numérica verbal de 0 a 10 (VNS) e em uma escala numérica verbal de 4 pontos (VNS) como 0 =sem dor de cabeça, 1=cefaleia leve, 2=cefaleia moderada ou 3=cefaleia intensa. Os participantes também foram solicitados a avaliar sua dor de cabeça em uma escala de incapacidade funcional de 4 pontos como 0 = sem incapacidade (ou seja, capaz de funcionar normalmente); 1=incapacidade leve (i.e. capaz de realizar todas as atividades da vida diária, mas com alguma dificuldade); 2= ​​incapacidade moderada (i.e. incapaz de realizar certas atividades da vida diária); 3= incapacidade grave (i.e. incapaz de realizar quase todas as atividades da vida diária ou requer repouso no leito). Os participantes então receberam a terapia abortiva padrão para enxaqueca previamente detalhada. Os pacientes classificaram a gravidade da dor de cabeça nas três escalas mencionadas anteriormente 2 horas após a administração da medicação abortiva ou assim que acordaram (se adormeceram) e foram solicitados a relatar quaisquer sintomas associados (ou seja, náuseas, vômitos, fotofobia e sonofobia) e efeitos adversos (gravidade, gravidade, tempo de início e resolução). A mesma avaliação foi repetida na alta. Os pacientes receberam alta de acordo com a decisão clínica do médico do pronto-socorro. Na situação incomum em que um participante foi hospitalizado por não ter respondido adequadamente à intervenção abortiva, esse paciente foi excluído do estudo e não foi oferecida a intervenção. A lógica por trás desse procedimento foi que a dexametasona foi administrada para diminuir a recorrência da enxaqueca, mas não poderia ser eficaz se a enxaqueca não regredisse. Pouco antes da alta e da remoção do acesso intravenoso, a enfermeira pesquisadora pegou o próximo pacote de estudo disponível de acordo com o estado do paciente (ausência ou presença de dor residual na alta e medicamento abortivo usado) e administrou a intervenção, seja o medicamento do estudo ou o placebo. Todos os pacientes receberam alta com um curso de 48 horas de naproxeno fornecido por nossa farmácia para facilitar a adesão a uma dosagem de 5 mg/kg duas vezes ao dia por 48 horas. Os participantes também receberam um diário de dor de cabeça para preencher e um envelope selado com o questionário padronizado usado pelo assistente de pesquisa para acompanhamento caso a entrevista por telefone não acontecesse. Os participantes foram instruídos a responder as perguntas do diário uma vez ao dia durante as primeiras 48 horas após a alta e depois no 4º e 7º dia e, em seguida, devolver o diário no envelope selado. Para facilitar o cumprimento do diário de cefaléia, os pacientes foram contatados por telefone em 24-48 horas e uma semana depois para lembrá-los de preencher e devolver o diário e também foram feitas as mesmas perguntas pelo assistente de pesquisa por telefone.

Randomização e cegamento O farmacêutico do hospital criou a tabela de randomização usando sequência gerada por computador usando randomização de blocos de tamanhos variáveis. A estratificação foi realizada de acordo com a ausência ou presença de dor na alta e também em função da medicação abortiva utilizada (proclorperazina ou metoclopramida). O farmacêutico codificou os medicamentos do estudo com antecedência. Dexametasona (10 mg/mL) ou solução salina normal (placebo) foi colocada em cada seringa respectiva e rotulada com um número de código. Uma vez obtido o consentimento para inscrição no estudo, o próximo pacote de estudo consecutivo foi usado. O cegamento foi assegurado por dexametasona e placebo terem a mesma aparência e serem administrados no mesmo volume.

Adesão e controle de qualidade Como a intervenção foi limitada a uma única dose de medicação intravenosa, a adesão foi quase perfeita. No entanto, garantimos que a dose fosse efetivamente administrada aos participantes de acordo com seus prontuários. Vários cuidados foram tomados para minimizar possíveis vieses. Um registro de triagem foi mantido para registrar o número de pacientes triados, excluídos, perdidos ou não randomizados por qualquer outro motivo. O diagnóstico e o motivo da exclusão (pacientes inelegíveis ou recusados) foram registrados para nos ajudar a detectar qualquer viés de seleção. Também implementamos várias manobras de estudo destinadas a minimizar vieses de medição, incluindo (a) designação de um farmacêutico pesquisador (não um membro da equipe) para preparar os medicamentos de acordo com a lista de randomização e (b) documentar o uso de qualquer co -intervenção, como o uso de outra analgesia.

Análise estatística Todos os dados foram inseridos em um banco de dados Excel (Microsoft Inc., Richmond, WA) e analisados ​​com o software SPSS v17 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Para avaliar o equilíbrio entre os braços, dados demográficos de linha de base (ou seja, sexo, idade) e os dados clínicos dos pacientes foram comparados entre os braços. No caso muito improvável de um desequilíbrio substancial ser encontrado, análises adicionais, além da proposta abaixo, foram realizadas para avaliar os potenciais efeitos de confusão desse desequilíbrio. A análise primária foi realizada entre todos os participantes do estudo que receberam a medicação do estudo usando um princípio de intenção de tratar. Esta foi a comparação da proporção de recaída nas 48 horas após a intervenção entre os 2 grupos usando a análise do qui-quadrado. Uma análise secundária comparou a proporção de recaídas em uma semana. Outra análise secundária usou um teste t de Student para comparar a EVA média para dor em 24 horas, 48 ​​horas e 7 dias após a intervenção. Finalmente, o uso de medicação de resgate, visita não planejada a um ambiente de saúde e efeitos colaterais foram comparados usando uma estatística qui-quadrado.

Exigência de tamanho da amostra Um estudo anterior feito em um departamento de emergência pediátrica relatou que aproximadamente 50% das crianças tratadas com sucesso para enxaqueca em nosso ambiente de estudo tiveram uma recaída nas 48 horas seguintes.(7) Com base nisso, a diferença clinicamente significativa mínima foi definida a priori por nosso grupo de médicos de emergência pediátrica como uma diminuição dessa taxa de recaída para 25%. Assumindo esses números, um total de 58 pacientes foram necessários em cada grupo para um poder de 0,80 com alfa de 0,05.