RCT van IV Dexamethason om terugval te voorkomen bij de behandeling van migraine bij een pediatrische SEH

Onderzoeksopzet Dit was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie bij kinderen met een vermoedelijke diagnose van acute migraine op de SEH. De studie werd goedgekeurd door de institutionele IRB en schriftelijke geïnformeerde instemming en toestemming werden verkregen door respectievelijk de patiënt en een ouder, voorafgaand aan de inschrijving.

Studiesetting Alle patiënten werden behandeld op de SEH van het CHU Ste-Justine, een kinderziekenhuis voor tertiaire zorg met ongeveer 70.000 bezoeken per jaar. Al meer dan 10 jaar gebruiken de leden van deze SEH een gestandaardiseerd protocol voor de behandeling van migraine. (7) Dit protocol suggereert de toediening van prochlorperazine en difenhydramine, om de snelheid van acathisie te verminderen, als de patiënt 8 jaar of ouder is en ernstige migraine (niet in staat om normale activiteiten uit te voeren) of status migrainosus (migraine die langer aanhoudt) dan 72 uur) gevolgd door een kuur van enkele dagen naproxen. Helaas was er op het moment van de studie een tekort aan prochlorperazine, dus werd besloten om in plaats daarvan metoclopramide te gebruiken, een andere dopamine (D2)-receptorantagonist waarvan bekend is dat deze effectief is bij de behandeling van migraine bij volwassenen. (15) Om de impact van dit onderzoek op de klinische behandeling van patiënten te minimaliseren, werd besloten migraine te behandelen volgens het gestandaardiseerde lokale protocol, afhankelijk van de beschikbaarheid of niet van prochlorperazine. Dit betekent dat de behandelend arts waar mogelijk het protocol prochlorperazine gebruikte en zo niet metoclopramide. Hiermee werd rekening gehouden bij de randomisatie om een ​​evenwichtige verdeling tussen de groepen te verzekeren. Hoewel het gebruik van dubbele interventie de homogeniteit van de deelnemers verminderde, verbeterde het onze externe validiteit drastisch.

Deelnemers Inclusiecriteria Patiënten kwamen in aanmerking als ze tussen 8 en 17 jaar oud waren en als ze een diagnose van acute migraine hadden die behandeling met een intraveneuze noodtherapie (ofwel metoclopramide of prochlorperazine) vereisten vanwege de ernst van de migraine volgens de behandelende arts. arts. In een eerder onderzoek werd bij dezelfde groep pediatrische spoedeisende hulpartsen bij 64 van de 68 patiënten de diagnose migraine bevestigd door een kinderneuroloog.(16) Uitsluitingscriteria Patiënten werden uitgesloten als ze een bekende allergie hadden voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een component of absolute contra-indicatie voor het ontvangen van corticosteroïden, zoals: actieve onbehandelde infecties, systemische schimmelinfecties, cerebrale malaria, respiratoire tuberculose, hypertensie, hartfalen, nier- of leverfunctiestoornis , gastro-intestinale ziekten, myasthenia gravis, diabetes, staar, glaucoom, convulsies, schildklierdisfunctie en trombo-embolische neigingen. Ook kwamen patiënten die al corticosteroïden gebruikten niet in aanmerking. Ten slotte werden patiënten die aanvankelijk werden gerekruteerd maar die niet reageerden op de mislukte migrainetherapie (geen wijziging in het pijnniveau), niet gerandomiseerd om de interventie of placebo te krijgen. Informatie over deze patiënten werd bewaard, maar werd niet meegenomen in de primaire analyse.

Interventie/procedure Zoals gezegd kregen alle deelnemers een gestandaardiseerde behandeling bestaande uit metoclopramide (0,5 mg/kg IV, maximaal 10 mg, q 1h prn, maximaal 3 doses) of prochlorperazine (0,15 mg/kg IV gedurende 2-3 minuten, maximaal 10 mg) en difenhydramine (0,5 mg/kg IV, maximaal 25 mg). De interventie van belang was de toediening van dexamethason 0,6 mg/kg IV (max 24 mg) voor vertrek van de SEH. De controlegroep kreeg een vergelijkbaar ogende placebo (NaCl 0,9% IV) met hetzelfde volume. Alle patiënten kregen een perfusie van D5% NaCl 0,9% bij basale vereisten tijdens hun verblijf op de SEH en werden ontslagen op een kuur van 48 uur met naproxen (Naprosyn® 5 mg/kg/dosis BID, max 500 mg) geleverd door onze apotheek .

Primaire uitkomst De primaire uitkomst was de incidentie van terugval na ontslag uit de SEH en tot 48 uur na de eerste toediening van metoclopramide of prochlorperazine. Terugval werd gedefinieerd als het optreden van hoofdpijn, ongeacht de ernst ervan, na een pijnvrije status, of een toename van de pijnintensiteit bij deelnemers die de SEH verlieten met restpijn.

Secundaire uitkomstmaat De secundaire uitkomstmaat was het gemiddelde pijnniveau bij gebruik van de VAS 24 en 48 uur na de eerste toediening van metoclopramide of prochlorperazine, het gebruik van noodmedicatie na ontslag op de SEH, het aantal keren dat de SEH terugkeerde of het bezoek aan een ziekenhuis. zorgverlener binnen 7 dagen inclusief ziekenhuisopname. Ook de bijbehorende symptomen (d.w.z. misselijkheid, braken, fotofobie en sonofobie), de bijwerkingen na parenterale corticosteroïden (brandend maagzuur, constipatie, persoonlijkheidsveranderingen zoals prikkelbaarheid en slaapproblemen) en de volgende risicofactoren voor terugval van migraine werden geëvalueerd: hoofdpijnduur, voorgeschiedenis van hoofdpijn, aanwezigheid van familiegeschiedenis van migraine, leeftijd, geslacht, noodmedicatie thuis voorafgaand aan SEH-bezoek, profylaxe thuis voorafgaand aan SEH-bezoek, verleden van neurologisch consult, verleden van CT-scan, maximale pijnintensiteit, pijnintensiteit bij aankomst op SEH en bij ontslag, slaapduur op SEH, slaapkwaliteit op SEH, behandeling op SEH, behandeling bij ontslag, therapietrouw na ontslag, tijd om weer naar school te gaan, tijd om weer normale activiteiten op te pakken, aantal uur slaap na ontslag van ED en slaapkwaliteit thuis na ontslag uit de ED.

Studieprotocol Alle in aanmerking komende kinderen aan wie de behandelend arts het migraineprotocol in de studiesetting had voorgeschreven, werden uitgenodigd om deel te nemen aan de studie vóór toediening van de eerste medicatie (metoclopramide of prochlorperazine). Baseline demografische gegevens, vitale functies, kenmerken en duur van de hoofdpijn werden vastgelegd op een standaard gegevensformulier. Patiënten werd gevraagd om tijdens het verblijf op de SEH een gestandaardiseerde vragenlijst in te vullen, indien nodig met de hulp van hun ouders. Op tijdstip 0, voorafgaand aan enige behandeling, beoordeelden patiënten de ernst van hun hoofdpijn op een 100 mm visuele analoge schaal (VAS), op een 0 tot 10 verbale numerieke schaal (VNS) en op een 4-punts verbale numerieke schaal (VNS) als 0 =geen hoofdpijn, 1=lichte hoofdpijn, 2=matige hoofdpijn of 3=ernstige hoofdpijn. De deelnemers werd ook gevraagd om hun hoofdpijn op een 4-punts functionele handicapschaal te beoordelen als 0 = geen handicap (d.w.z. normaal kunnen functioneren); 1=lichte handicap (d.w.z. in staat om alle activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren, maar met enige moeite); 2= ​​matige handicap (d.w.z. niet in staat om bepaalde activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren); 3= ernstige handicap (d.w.z. niet in staat om alle activiteiten van het dagelijks leven grotendeels uit te voeren of bedrust nodig heeft). De deelnemers ontvingen vervolgens de eerder beschreven standaard mislukte migrainetherapie. Patiënten beoordeelden de ernst van hun hoofdpijn op de drie eerder genoemde schalen 2 uur nadat de mislukte medicatie was gegeven of zodra ze wakker werden (als ze in slaap vielen) en hen werd gevraagd om eventuele bijbehorende symptomen te melden (d.w.z. misselijkheid, braken, fotofobie en sonofobie) en bijwerkingen (ernst, ernst, tijdstip van ontstaan ​​en verdwijnen). Dezelfde beoordeling werd herhaald bij ontslag. Patiënten werden ontslagen volgens de klinische beslissing van de SEH-arts. In de zeldzame situatie dat een deelnemer in het ziekenhuis werd opgenomen omdat hij niet adequaat reageerde op de mislukte interventie, werd deze patiënt uitgesloten van het onderzoek en kreeg hij de interventie niet aangeboden. De grondgedachte achter deze procedure was dat dexamethason werd gegeven om herhaling van migraine te verminderen, maar het zou niet effectief kunnen zijn als de migraine niet achteruitging. Vlak voor ontslag en het verwijderen van de intraveneuze toegang nam de onderzoeksverpleegkundige het volgende beschikbare studiepakket volgens de status van de patiënt (afwezigheid of aanwezigheid van resterende pijn bij ontslag en gebruikte mislukte medicatie) en diende de interventie toe, ofwel het onderzoeksgeneesmiddel of de placebo. Alle patiënten werden ontslagen met een kuur van 48 uur met naproxen die door onze apotheek werd verstrekt om therapietrouw te vergemakkelijken met een dosering van 5 mg/kg tweemaal daags gedurende 48 uur. De deelnemers kregen ook een hoofdpijndagboek om in te vullen en een gefrankeerde envelop met de gestandaardiseerde vragenlijst die door de onderzoeksassistent werd gebruikt voor de follow-up voor het geval het telefonische interview niet door zou gaan. De deelnemers kregen de opdracht om de eerste 48 uur na ontslag en daarna op dag 4 en 7 eenmaal per dag de vragen van het dagboek te beantwoorden en het dagboek vervolgens terug te sturen in de gefrankeerde envelop. Om de naleving van het hoofdpijndagboek te vergemakkelijken, werden de patiënten 24-48 uur en een week later telefonisch gecontacteerd om hen eraan te herinneren het dagboek in te vullen en terug te sturen. De onderzoeksassistent stelde dezelfde vragen aan de telefoon.

Randomisatie en blindering De ziekenhuisapotheker creëerde de randomisatietabel met behulp van een computergegenereerde reeks met blokrandomisatie van variabele grootte. Stratificatie werd uitgevoerd volgens de aan- of afwezigheid van pijn bij ontslag en ook afhankelijk van de gebruikte medicatie (prochlorperazine of metochlopramide). De apotheker heeft de studiemedicatie vooraf gecodeerd. Ofwel dexamethason (10 mg/ml) of normale zoutoplossing (placebo) werd in elke respectievelijke spuit geplaatst en gelabeld met een codenummer. Zodra toestemming voor studie-inschrijving was verkregen, werd het volgende opeenvolgende studiepakket gebruikt. Blindheid werd verzekerd doordat dexamethason en placebo hetzelfde uiterlijk hadden en in hetzelfde volume werden toegediend.

Compliance en kwaliteitscontrole Omdat de interventie beperkt bleef tot een enkele dosis intraveneuze medicatie, was de compliance bijna perfect. We hebben er echter voor gezorgd dat de dosis effectief aan de deelnemers werd gegeven volgens hun schema's. Er zijn verschillende voorzorgsmaatregelen genomen om mogelijke vooroordelen tot een minimum te beperken. Er werd een screeninglogboek bijgehouden om het aantal gescreende, uitgesloten, gemiste of om een ​​andere reden niet gerandomiseerde patiënten vast te leggen. De diagnose en reden voor uitsluiting (ongeschikte of geweigerde patiënten) werden geregistreerd om ons te helpen bij het opsporen van eventuele selectiebias. We hebben ook een aantal onderzoeksmanoeuvres geïmplementeerd om meetafwijkingen te minimaliseren, waaronder (a) aanwijzing van een onderzoeksapotheker (geen teamlid) om de medicijnen te bereiden volgens de randomisatielijst, en (b) het documenteren van het gebruik van een belangrijke co -interventies, zoals het gebruik van andere analgetica.

Statistische analyse Alle gegevens werden ingevoerd in een Excel-database (Microsoft Inc., Richmond, WA) en geanalyseerd met SPSS v17-software (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Om de balans tussen de armen te beoordelen, wordt de demografische basislijn (d.w.z. geslacht, leeftijd) en klinische gegevens van patiënten werden vergeleken tussen armen. In het zeer onwaarschijnlijke geval dat er een substantiële onevenwichtigheid wordt gevonden, werden naast de hieronder voorgestelde analyse aanvullende analyses uitgevoerd om de mogelijke verstorende effecten van deze onevenwichtigheid te beoordelen. De primaire analyse werd uitgevoerd onder alle studiedeelnemers die de studiemedicatie kregen volgens een intention-to-treat-principe. Dit was de vergelijking van het aandeel terugval in de 48 uur na interventie tussen de 2 groepen met behulp van chikwadraatanalyse. Een secundaire analyse vergeleek het terugvalpercentage na één week. Een andere secundaire analyse gebruikte een student t-test om de gemiddelde VAS voor pijn 24 uur, 48 uur en 7 dagen na de interventie te vergelijken. Ten slotte werden gebruik van reddingsmedicatie, ongepland bezoek aan een zorginstelling en bijwerkingen vergeleken met behulp van chi-kwadraatstatistieken.

Vereiste steekproefomvang Een eerder onderzoek dat werd uitgevoerd op een afdeling spoedeisende hulp bij kinderen had gemeld dat ongeveer 50% van de kinderen die in onze onderzoeksomgeving met succes voor migraine waren behandeld, binnen de volgende 48 uur een terugval kreeg.(7) Op basis hiervan werd het minimale klinisch significante verschil a priori door onze groep van pediatrische spoedartsen gedefinieerd als een afname van dat terugvalpercentage tot 25%. Uitgaande van deze aantallen waren er in elke groep in totaal 58 patiënten nodig voor een macht van 0,80 met een alfa van 0,05.