RCT di desametasone IV per prevenire le ricadute nel trattamento dell'emicrania in un ED pediatrico

Disegno dello studio Si trattava di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo tra bambini con diagnosi presuntiva di emicrania acuta in DEA. Lo studio è stato approvato dall'IRB istituzionale e il consenso informato scritto e il consenso sono stati ottenuti rispettivamente dal paziente e da un genitore, prima dell'arruolamento.

Contesto dello studio Tutti i pazienti sono stati curati nell'ED del CHU Ste-Justine, un ospedale pediatrico di assistenza terziaria con circa 70.000 visite all'anno. Da oltre 10 anni, i membri di questo ED utilizzano un protocollo standardizzato per il trattamento dell'emicrania. (7) Questo protocollo suggerisce la somministrazione di proclorperazina e difenidramina, per diminuire il tasso di acatisia, se il paziente ha 8 anni o più e presenta emicrania grave (incapacità di svolgere le normali attività) o stato emicranico (emicrania che dura più superiore a 72 ore) seguita da un corso di alcuni giorni di naprossene. Sfortunatamente, al momento dello studio c'era una carenza di proclorperazina, quindi si è deciso di utilizzare invece la metoclopramide, un altro antagonista del recettore della dopamina (D2) noto per essere efficace nel trattamento dell'emicrania negli adulti. (15) Per ridurre al minimo l'impatto di questa ricerca sulla gestione clinica dei pazienti, è stato deciso che l'emicrania sarebbe stata trattata secondo il protocollo locale standardizzato a seconda della disponibilità o meno di proclorperazina. Ciò significa che il medico curante ha utilizzato il protocollo proclorperazina quando possibile e metoclopramide in caso contrario. Ciò è stato tenuto in considerazione nella randomizzazione per assicurare la distribuzione dell'equilibrio tra i gruppi. Mentre l'uso del doppio intervento ha diminuito l'omogeneità dei partecipanti, ha migliorato drasticamente la nostra validità esterna.

Partecipanti Criteri di inclusione I pazienti erano eleggibili se avevano un'età compresa tra 8 e 17 anni e presentavano una diagnosi di emicrania acuta che richiedeva un trattamento con una terapia di salvataggio per via endovenosa (metoclopramide o proclorperazina) a causa della gravità dell'emicrania secondo il trattamento medico. In uno studio precedente, la diagnosi di emicrania è stata confermata da un neurologo pediatrico per lo stesso gruppo di medici pediatrici di emergenza in 64 pazienti su 68.(16) Criteri di esclusione I pazienti sono stati esclusi se avevano un'allergia nota a qualsiasi farmaco in studio o un componente o una controindicazione assoluta alla ricezione di corticosteroidi come: infezioni attive non trattate, infezioni fungine sistemiche, malaria cerebrale, tubercolosi respiratoria, ipertensione, insufficienza cardiaca, insufficienza renale o epatica , malattie gastrointestinali, miastenia grave, diabete, cataratta, glaucoma, disturbi convulsivi, disfunzione tiroidea e tendenze tromboemboliche. Inoltre, i pazienti che erano già in trattamento con corticosteroidi non erano ammissibili. Infine, i pazienti inizialmente reclutati ma che non hanno risposto alla terapia abortiva dell'emicrania (nessuna modifica del livello del dolore) non sono stati randomizzati a ricevere l'intervento o il placebo. Le informazioni su questi pazienti sono state mantenute ma non sono state incluse nell'analisi primaria.

Intervento/procedura Come accennato, tutti i partecipanti hanno ricevuto un trattamento standardizzato costituito da metoclopramide (0,5 mg/kg EV, massimo 10 mg, q 1h prn, massimo di 3 dosi) o proclorperazina (0,15 mg/kg EV in 2-3 minuti, massimo 10 mg) e difenidramina (0,5 mg/kg EV, massimo 25 mg). L'intervento di interesse è stata la somministrazione di desametasone 0,6 mg/kg EV (max 24 mg) prima della partenza dal PS. Il gruppo di controllo ha ricevuto un placebo dall'aspetto simile (NaCl 0,9% IV) con lo stesso volume. Tutti i pazienti hanno ricevuto una perfusione di D5% NaCl 0,9% al fabbisogno basale durante la loro permanenza in PS e sono stati dimessi con un ciclo di 48 ore di naprossene (Naprosyn® 5 mg/kg/dose BID, max 500 mg) fornito dalla nostra farmacia .

Esito primario L'esito primario era l'incidenza di recidiva dopo la dimissione dal pronto soccorso e fino a 48 ore dopo la somministrazione iniziale di metoclopramide o proclorperazina. La recidiva è stata definita come il verificarsi di qualsiasi mal di testa, indipendentemente dalla sua gravità, dopo uno stato senza dolore o qualsiasi aumento dell'intensità del dolore nei partecipanti che hanno lasciato l'ED con dolore residuo.

Esito secondario Gli esiti secondari erano il livello medio di dolore utilizzando la VAS a 24 e 48 ore dopo la somministrazione iniziale di metoclopramide o proclorperazina, l'uso di qualsiasi farmaco di soccorso dopo la dimissione dal pronto soccorso, il tasso di ritorno al pronto soccorso o la visita a un operatore sanitario entro 7 giorni compreso il ricovero. Inoltre, i sintomi associati (es. nausea, vomito, fotofobia e sonofobia), sono stati valutati gli eventi avversi dopo corticosteroidi parenterali (bruciori di stomaco, costipazione, alterazioni della personalità come irritabilità e disturbi del sonno) e i seguenti fattori di rischio per la ricaduta dell'emicrania: durata della cefalea, anamnesi pregressa della cefalea, presenza di storia familiare di emicrania, età, sesso, farmaci di salvataggio a casa prima della visita in PS, profilassi a casa prima della visita in PS, anamnesi passata di consulto neurologico, anamnesi passata di TAC, intensità massima del dolore, intensità del dolore all'arrivo in PS e alla dimissione, durata del sonno in PS, qualità del sonno in PS, trattamento in PS, trattamento alla dimissione, rispetto dei farmaci dopo la dimissione, tempo per tornare a scuola, tempo per tornare alle normali attività, numero di ore di sonno dopo la dimissione DE e qualità del sonno a casa dopo la dimissione da ED.

Protocollo dello studio Tutti i bambini idonei per i quali il medico curante ha prescritto il protocollo per l'emicrania nell'ambito dello studio sono stati invitati a partecipare allo studio prima della somministrazione del primo farmaco (metoclopramide o proclorperazina). I dati demografici di base, i segni vitali, le caratteristiche e la durata del mal di testa sono stati registrati su un modulo dati standard. Ai pazienti è stato chiesto di compilare un questionario standardizzato durante la degenza in PS con l'aiuto dei genitori, se necessario. Al tempo 0, prima di qualsiasi trattamento, i pazienti hanno valutato la gravità della cefalea su una scala analogica visiva (VAS) di 100 mm, su una scala numerica verbale (VNS) da 0 a 10 e su una scala numerica verbale (VNS) a 4 punti come 0 =nessun mal di testa, 1=lieve mal di testa, 2=moderato mal di testa o 3=forte mal di testa. Ai partecipanti è stato anche chiesto di valutare il loro mal di testa su una scala di disabilità funzionale a 4 punti come 0=nessuna disabilità (es. in grado di funzionare normalmente); 1=disabilità lieve (es. in grado di svolgere tutte le attività della vita quotidiana ma con qualche difficoltà); 2= ​​disabilità moderata (es. incapace di svolgere determinate attività della vita quotidiana); 3= disabilità grave (es. incapace di svolgere al massimo tutte le attività della vita quotidiana o che richiedono riposo a letto). I partecipanti hanno quindi ricevuto la terapia standard per l'emicrania abortiva descritta in precedenza. I pazienti hanno valutato la loro gravità del mal di testa sulle tre scale precedentemente menzionate 2 ore dopo la somministrazione del farmaco abortivo o non appena si sono svegliati (se si sono addormentati) e sono stati invitati a segnalare eventuali sintomi associati (ad es. nausea, vomito, fotofobia e sonofobia) ed effetti avversi (gravità, gravità, tempo di insorgenza e risoluzione). La stessa valutazione è stata ripetuta alla dimissione. I pazienti sono stati dimessi secondo la decisione clinica del medico del PS. Nella rara situazione in cui un partecipante è stato ricoverato in ospedale perché non ha risposto adeguatamente all'intervento abortivo, questo paziente è stato escluso dallo studio e non gli è stato offerto l'intervento. La logica alla base di questa procedura era che il desametasone veniva somministrato per ridurre le recidive dell'emicrania, ma non poteva essere efficace se l'emicrania non regrediva. Poco prima della dimissione e della rimozione dell'accesso endovenoso, l'infermiere ricercatore ha preso il successivo pacchetto di studio disponibile in base allo stato del paziente (assenza o presenza di dolore residuo alla dimissione e farmaco abortivo utilizzato) e ha somministrato l'intervento, il farmaco in studio o il placebo. Tutti i pazienti sono stati dimessi con un ciclo di 48 ore di naprossene fornito dalla nostra farmacia per facilitare la compliance alla dose di 5 mg/kg due volte al giorno per 48 ore. Ai partecipanti è stato inoltre consegnato un diario del mal di testa da compilare e una busta affrancata con il questionario standardizzato utilizzato dall'assistente di ricerca per il follow-up nel caso in cui l'intervista telefonica non fosse avvenuta. I partecipanti sono stati istruiti a rispondere alle domande del diario una volta al giorno per le prime 48 ore dopo la dimissione e poi il giorno 4 e 7 e poi restituire il diario nella busta affrancata. Per facilitare il rispetto del diario della cefalea, i pazienti sono stati contattati telefonicamente 24-48 ore e una settimana dopo per ricordare loro di completare e restituire il diario e sono state anche poste loro le stesse domande dall'assistente di ricerca al telefono.

Randomizzazione e accecamento Il farmacista dell'ospedale ha creato la tabella di randomizzazione utilizzando una sequenza generata dal computer utilizzando la randomizzazione a blocchi di dimensioni variabili. La stratificazione è stata eseguita in base all'assenza o alla presenza di dolore alla dimissione e anche in base al farmaco abortivo utilizzato (proclorperazina o metoclopramide). Il farmacista ha codificato in anticipo i farmaci dello studio. Il desametasone (10 mg/mL) o la soluzione salina normale (placebo) sono stati inseriti in ciascuna rispettiva siringa ed etichettati con un numero di codice. Una volta ottenuto il consenso per l'iscrizione allo studio, è stato utilizzato il successivo pacchetto di studio consecutivo. L'accecamento è stato assicurato dal desametasone e dal placebo aventi lo stesso aspetto e somministrati nello stesso volume.

Conformità e controllo di qualità Poiché l'intervento era limitato a una singola dose di farmaco per via endovenosa, la compliance è stata pressoché perfetta. Tuttavia, ci siamo assicurati che la dose fosse effettivamente somministrata ai partecipanti in base alle loro tabelle. Sono state prese diverse precauzioni per ridurre al minimo potenziali pregiudizi. È stato mantenuto un registro di screening per registrare il numero di pazienti sottoposti a screening, esclusi, persi o non randomizzati per qualsiasi altro motivo. La diagnosi e il motivo dell'esclusione (pazienti non idonei o rifiutati) sono stati registrati per aiutarci a rilevare eventuali bias di selezione. Abbiamo anche implementato una serie di manovre di studio volte a ridurre al minimo i bias di misurazione, tra cui (a) designazione di un farmacista di ricerca (non un membro del team) per preparare i farmaci secondo l'elenco di randomizzazione e (b) documentare l'uso di qualsiasi importante co -intervento, come l'uso di altri analgesici.

Analisi statistica Tutti i dati sono stati inseriti in un database Excel (Microsoft Inc., Richmond, WA) e analizzati con il software SPSS v17 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Per valutare l'equilibrio tra le braccia, i dati demografici di base (ad es. sesso, età) e i dati clinici dei pazienti sono stati confrontati tra i bracci. Nel caso molto improbabile che si riscontrasse uno squilibrio sostanziale, sono state effettuate ulteriori analisi, oltre a quella proposta di seguito, per valutare i potenziali effetti confondenti di tale squilibrio. L'analisi primaria è stata eseguita tra tutti i partecipanti allo studio che hanno ricevuto il farmaco in studio utilizzando un principio di intenzione di trattare. Questo è stato il confronto della proporzione di recidiva nelle 48 ore successive all'intervento tra i 2 gruppi utilizzando l'analisi chi-quadrato. Un'analisi secondaria ha confrontato la percentuale di recidive a una settimana. Un'altra analisi secondaria ha utilizzato un test t di Student per confrontare la VAS media per il dolore a 24 ore, 48 ore e 7 giorni dopo l'intervento. Infine, sono stati confrontati l'uso di farmaci di salvataggio, la visita non pianificata in un ambiente sanitario e gli effetti collaterali utilizzando una statistica chi-quadrato.

Requisiti sulla dimensione del campione Uno studio precedente condotto in un pronto soccorso pediatrico aveva riportato che circa il 50% dei bambini trattati con successo per l'emicrania nel nostro contesto di studio aveva avuto una ricaduta nelle successive 48 ore.(7) Sulla base di ciò, la minima differenza clinicamente significativa è stata definita a priori dal nostro gruppo di medici di emergenza pediatrica come una diminuzione del tasso di recidiva al 25%. Assumendo questi numeri, un totale di 58 pazienti sono stati richiesti in ciascun gruppo per una potenza di 0,80 con un alfa di 0,05.