RCT von IV Dexamethason zur Verhinderung eines Rückfalls bei der Behandlung von Migräne in einer pädiatrischen Notaufnahme

Studiendesign Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie bei Kindern mit einer mutmaßlichen Diagnose einer akuten Migräne in der Notaufnahme. Die Studie wurde vom institutionellen IRB genehmigt, und vor der Aufnahme wurden vom Patienten bzw. einem Elternteil eine schriftliche Einverständniserklärung und Zustimmung eingeholt.

Studienumfeld Alle Patienten wurden in der Notaufnahme des CHU Ste-Justine behandelt, einem pädiatrischen Krankenhaus der Tertiärversorgung mit etwa 70.000 Besuchen pro Jahr. Seit über 10 Jahren wenden die Mitglieder dieser ED ein standardisiertes Protokoll zur Behandlung von Migräne an. (7) Dieses Protokoll schlägt die Verabreichung von Prochlorperazin und Diphenhydramin vor, um die Rate der Akathisie zu verringern, wenn der Patient 8 Jahre oder älter ist und schwere Migräne (unfähig, normale Aktivitäten auszuführen) oder Status migrainosus (Migräne, die länger anhält) vorstellt als 72 Stunden), gefolgt von einer mehrtägigen Naproxen-Kur. Leider gab es zum Zeitpunkt der Studie einen Mangel an Prochlorperazin, sodass die Entscheidung getroffen wurde, stattdessen Metoclopramid zu verwenden, einen anderen Dopamin (D2)-Rezeptorantagonisten, von dem bekannt ist, dass er bei der Behandlung von Migräne bei Erwachsenen wirksam ist. (15) Um die Auswirkungen dieser Forschung auf das klinische Management von Patienten zu minimieren, wurde entschieden, dass Migräne gemäß dem standardisierten lokalen Protokoll behandelt wird, je nachdem, ob Prochlorperazin verfügbar ist oder nicht. Das bedeutet, dass der behandelnde Arzt wenn möglich das Prochlorperazin-Protokoll und wenn nicht Metoclopramid angewendet hat. Dies wurde bei der Randomisierung berücksichtigt, um eine ausgewogene Verteilung zwischen den Gruppen sicherzustellen. Während die duale Intervention die Homogenität der Teilnehmer verringerte, verbesserte sie unsere externe Validität drastisch.

Teilnehmer Einschlusskriterien Patienten waren teilnahmeberechtigt, wenn sie zwischen 8 und 17 Jahre alt waren und eine akute Migräne diagnostiziert wurden, die eine Behandlung mit einer intravenösen Notfalltherapie (entweder Metoclopramid oder Prochlorperazin) aufgrund der Schwere der Migräne gemäß den Angaben des Behandelnden erforderte Arzt. In einer früheren Studie wurde bei 64 von 68 Patienten derselben Gruppe von Kindernotärzten die Migränediagnose von einem pädiatrischen Neurologen bestätigt.(16) Ausschlusskriterien Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine bekannte Allergie gegen Studienmedikamente oder einen Bestandteil oder eine absolute Kontraindikation für die Einnahme von Kortikosteroiden hatten, wie z , GI-Erkrankungen, Myasthenia gravis, Diabetes, Katarakte, Glaukom, Anfallsleiden, Schilddrüsenfunktionsstörungen und thromboembolische Tendenzen. Auch Patienten, die bereits Kortikosteroide erhielten, waren nicht geeignet. Schließlich wurden Patienten, die ursprünglich rekrutiert wurden, aber nicht auf die fehlgeschlagene Migränetherapie ansprachen (keine Änderung des Schmerzniveaus), nicht randomisiert, um die Intervention oder Placebo zu erhalten. Informationen über diese Patienten wurden aufbewahrt, aber sie wurden nicht in die primäre Analyse aufgenommen.

Intervention/Vorgehensweise Wie erwähnt, erhielten alle Teilnehmer eine standardisierte Behandlung bestehend aus Metoclopramid (0,5 mg/kg i.v., maximal 10 mg, alle 1 h prn, maximal 3 Dosen) oder Prochlorperazin (0,15 mg/kg i.v. über 2-3 Minuten, maximal). 10 mg) und Diphenhydramin (0,5 mg/kg i.v., maximal 25 mg). Die interessierende Intervention war die Verabreichung von Dexamethason 0,6 mg/kg i.v. (max. 24 mg) vor dem Verlassen der Notaufnahme. Die Kontrollgruppe erhielt ein ähnlich aussehendes Placebo (NaCl 0,9 % IV) mit dem gleichen Volumen. Alle Patienten erhielten während ihres Aufenthalts in der Notaufnahme eine Perfusion von D5% NaCl 0,9% bei Grundbedarf und wurden mit einer 48-stündigen Naproxen-Kur (Naprosyn® 5 mg/kg/Dosis BID, max. 500 mg) entlassen, die von unserer Apotheke bereitgestellt wurde .

Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt war die Häufigkeit von Rückfällen nach der Entlassung aus der Notaufnahme und bis zu 48 Stunden nach der Erstverabreichung von Metoclopramid oder Prochlorperazin. Rückfall wurde entweder als Auftreten von Kopfschmerzen, unabhängig von ihrer Schwere, nach einem schmerzfreien Status oder als Zunahme der Schmerzintensität bei Teilnehmern definiert, die die Notaufnahme mit Restschmerzen verließen.

Sekundäres Outcome Das sekundäre Outcome war das durchschnittliche Schmerzniveau unter Verwendung der VAS 24 und 48 Stunden nach der Erstverabreichung von Metoclopramid oder Prochlorperazin, die Verwendung von Notfallmedikamenten nach der Entlassung aus der Notaufnahme, die Rückkehrrate in die Notaufnahme oder der Besuch bei a medizinisches Fachpersonal innerhalb von 7 Tagen einschließlich Krankenhausaufenthalt. Auch die damit verbundenen Symptome (z. Übelkeit, Erbrechen, Photophobie und Sonophobie), die unerwünschten Ereignisse nach parenteralen Kortikosteroiden (Sodbrennen, Verstopfung, Persönlichkeitsveränderungen wie Reizbarkeit und Schlafstörungen) und die folgenden Risikofaktoren für einen Migränerückfall wurden bewertet: Dauer der Kopfschmerzen, Kopfschmerz in der Vorgeschichte, Vorhandensein der Familiengeschichte von Migräne, Alter, Geschlecht, Notfallmedikation zu Hause vor dem Besuch in der Notaufnahme, Prophylaxe zu Hause vor dem Besuch in der Notaufnahme, Vorgeschichte der neurologischen Konsultation, Vorgeschichte des CT-Scans, maximale Schmerzintensität, Schmerzintensität bei Ankunft in der Notaufnahme und bei der Entlassung, Schlafdauer in der Notaufnahme, Schlafqualität in der Notaufnahme, Behandlung in der Notaufnahme, Behandlung bei der Entlassung, Einhaltung der Medikation nach der Entlassung, Zeit bis zur Rückkehr in die Schule, Zeit bis zur Rückkehr zu normalen Aktivitäten, Anzahl der Schlafstunden nach Entlassung aus ED und Schlafqualität zu Hause nach ED-Entlassung.

Studienprotokoll Alle in Frage kommenden Kinder, denen der behandelnde Arzt das Migräneprotokoll im Rahmen der Studie verschrieben hatte, wurden vor Verabreichung der ersten Medikation (entweder Metoclopramid oder Prochlorperazin) zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Demografische Ausgangsdaten, Vitalfunktionen, Charakteristika und Dauer der Kopfschmerzen wurden auf einem Standarddatenformular erfasst. Die Patienten wurden gebeten, während des ED-Aufenthalts bei Bedarf mit Hilfe ihrer Eltern einen standardisierten Fragebogen auszufüllen. Zum Zeitpunkt 0, vor jeder Behandlung, bewerteten die Patienten die Schwere ihrer Kopfschmerzen auf einer visuellen Analogskala von 100 mm (VAS), auf einer verbalen numerischen Skala von 0 bis 10 (VNS) und auf einer 4-Punkte-verbalen numerischen Skala (VNS) mit 0 = keine Kopfschmerzen, 1 = leichte Kopfschmerzen, 2 = mäßige Kopfschmerzen oder 3 = starke Kopfschmerzen. Die Teilnehmer wurden auch gebeten, ihre Kopfschmerzen auf einer 4-Punkte-Skala für funktionelle Behinderung als 0 = keine Behinderung (d. h. normal funktionieren); 1 = leichte Behinderung (d. h. in der Lage, alle Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen, aber mit einigen Schwierigkeiten); 2 = mäßige Behinderung (d. h. Unfähigkeit, bestimmte Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen); 3 = Schwerbehinderung (d.h. nicht in der Lage sind, die meisten Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen oder Bettruhe benötigen). Die Teilnehmer erhielten dann die zuvor beschriebene Standardtherapie der abortiven Migräne. Die Patienten bewerteten die Schwere ihrer Kopfschmerzen auf den drei zuvor erwähnten Skalen 2 Stunden nach der Verabreichung des fehlschlagenden Medikaments oder sobald sie aufwachten (wenn sie einschliefen) und sie wurden gebeten, alle damit verbundenen Symptome (d.h. Übelkeit, Erbrechen, Photophobie und Sonophobie) und Nebenwirkungen (Schweregrad, Schweregrad, Zeitpunkt des Einsetzens und Abklingen). Die gleiche Bewertung wurde bei der Entlassung wiederholt. Die Patienten wurden gemäß der klinischen Entscheidung des ED-Arztes entlassen. In der ungewöhnlichen Situation, in der ein Teilnehmer ins Krankenhaus eingeliefert wurde, weil er nicht angemessen auf die fehlgeschlagene Intervention reagierte, wurde dieser Patient aus der Studie ausgeschlossen und ihm wurde die Intervention nicht angeboten. Der Grundgedanke hinter diesem Verfahren war, dass Dexamethason gegeben wurde, um das Wiederauftreten der Migräne zu verringern, aber es konnte nicht wirksam sein, wenn die Migräne nicht zurückging. Unmittelbar vor der Entlassung und der Entfernung des intravenösen Zugangs nahm die Forschungskrankenschwester das nächste verfügbare Studienpaket entsprechend dem Status des Patienten (keine oder vorhandene Restschmerzen bei der Entlassung und fehlgeschlagene Medikation verwendet) und verabreichte die Intervention, entweder das Studienmedikament oder das Placebo. Alle Patienten wurden auf eine 48-stündige Naproxen-Kur entlassen, die von unserer Apotheke bereitgestellt wurde, um die Compliance bei einer Dosierung von 5 mg/kg zweimal täglich für 48 Stunden zu erleichtern. Die Teilnehmer erhielten außerdem ein Kopfschmerztagebuch zum Ausfüllen und einen frankierten Umschlag mit dem standardisierten Fragebogen, den der wissenschaftliche Mitarbeiter zur Nachverfolgung verwendet, falls das Telefoninterview nicht stattfinden würde. Die Teilnehmer wurden angewiesen, die Fragen des Tagebuchs in den ersten 48 Stunden nach der Entlassung und dann am 4. und 7. Tag einmal täglich zu beantworten und das Tagebuch dann im frankierten Umschlag zurückzusenden. Um die Einhaltung des Kopfschmerztagebuchs zu erleichtern, wurden die Patienten 24-48 Stunden und eine Woche später telefonisch kontaktiert, um sie daran zu erinnern, das Tagebuch auszufüllen und zurückzusenden, und ihnen wurden dieselben Fragen auch von der wissenschaftlichen Mitarbeiterin am Telefon gestellt.

Randomisierung und Verblindung Der Krankenhausapotheker erstellte die Randomisierungstabelle unter Verwendung einer computergenerierten Sequenz unter Verwendung von Block-Randomisierung variabler Größen. Die Stratifizierung erfolgte nach dem Fehlen oder Vorhandensein von Schmerzen bei der Entlassung und auch in Abhängigkeit von der verwendeten abortiven Medikation (Prochlorperazin oder Metochlopramid). Der Apotheker hat die Studienmedikation vorab kodiert. Entweder Dexamethason (10 mg/ml) oder normale Kochsalzlösung (Placebo) wurde in die jeweilige Spritze gegeben und mit einer Codenummer gekennzeichnet. Sobald die Zustimmung zur Studieneinschreibung eingeholt wurde, wurde das nächste konsekutive Studienpaket verwendet. Die Verblindung wurde dadurch sichergestellt, dass Dexamethason und Placebo das gleiche Aussehen hatten und in der gleichen Menge verabreicht wurden.

Compliance und Qualitätskontrolle Da der Eingriff auf eine intravenöse Einzeldosis beschränkt war, war die Compliance nahezu perfekt. Wir haben jedoch sichergestellt, dass die Dosis den Teilnehmern gemäß ihren Diagrammen effektiv verabreicht wurde. Es wurden mehrere Vorkehrungen getroffen, um mögliche Verzerrungen zu minimieren. Es wurde ein Screening-Protokoll geführt, um die Anzahl der Patienten aufzuzeichnen, die gescreent, ausgeschlossen, übersehen oder aus anderen Gründen nicht randomisiert wurden. Die Diagnose und der Grund für den Ausschluss (nicht in Frage kommende oder abgelehnte Patienten) wurden aufgezeichnet, um uns bei der Erkennung von Selektionsverzerrungen zu helfen. Wir haben auch eine Reihe von Studienmanövern implementiert, die darauf abzielen, Messverzerrungen zu minimieren, darunter (a) die Benennung eines Forschungsapothekers (kein Teammitglied), um die Medikamente gemäß der Randomisierungsliste vorzubereiten, und (b) die Dokumentation der Verwendung aller wichtigen Co -Intervention, wie die Verwendung anderer Analgetika.

Statistische Analyse Alle Daten wurden in eine Excel-Datenbank (Microsoft Inc., Richmond, WA) eingegeben und mit SPSS v17-Software (SPSS Inc., Chicago, Illinois) analysiert. Um das Gleichgewicht zwischen den Armen zu beurteilen, demografische Grundlinie (d. h. Geschlecht, Alter) und klinische Daten der Patienten wurden zwischen den Armen verglichen. Für den sehr unwahrscheinlichen Fall, dass ein erhebliches Ungleichgewicht festgestellt wird, wurden zusätzliche Analysen zusätzlich zu der unten vorgeschlagenen durchgeführt, um die potenziellen Störeffekte dieses Ungleichgewichts zu bewerten. Die Primäranalyse wurde bei allen Studienteilnehmern durchgeführt, die die Studienmedikation nach einem Intention-to-treat-Prinzip erhielten. Dies war der Vergleich des Anteils an Rückfällen in den 48 Stunden nach der Intervention zwischen den beiden Gruppen unter Verwendung der Chi-Quadrat-Analyse. Eine Sekundäranalyse verglich das Rückfallverhältnis nach einer Woche. Eine weitere Sekundäranalyse verwendete einen Student-t-Test, um die mittlere VAS für Schmerzen 24 Stunden, 48 Stunden und 7 Tage nach der Intervention zu vergleichen. Schließlich wurden die Verwendung von Notfallmedikamenten, der ungeplante Besuch einer Gesundheitseinrichtung und Nebenwirkungen unter Verwendung einer Chi-Quadrat-Statistik verglichen.

Erforderliche Stichprobengröße Eine frühere Studie, die in einer pädiatrischen Notaufnahme durchgeführt wurde, hatte berichtet, dass ungefähr 50 % der Kinder, die in unserem Studienumfeld erfolgreich gegen Migräne behandelt wurden, einen Rückfall in den folgenden 48 Stunden erlitten.(7) Auf dieser Grundlage wurde der minimale klinisch signifikante Unterschied von unserer Gruppe pädiatrischer Notärzte a priori als eine Verringerung dieser Schubrate auf 25 % definiert. Geht man von diesen Zahlen aus, wären für eine Power von 0,80 mit einem Alpha von 0,05 insgesamt 58 Patienten in jeder Gruppe erforderlich.