RCT af IV dexamethason for at forhindre tilbagefald i behandlingen af ​​migræne i en pædiatrisk ED

Studiedesign Dette var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg blandt børn med en formodet diagnose af akut migræne i ED. Undersøgelsen blev godkendt af den institutionelle IRB og skriftligt informeret samtykke og samtykke blev opnået af henholdsvis patienten og en forælder før tilmelding.

Studiemiljø Alle patienter blev behandlet i ED på CHU Ste-Justine, et pædiatrisk hospital med tertiær pleje med ca. 70 000 besøg årligt. I over 10 år har medlemmerne af denne ED brugt en standardiseret protokol til behandling af migræne. (7) Denne protokol foreslår administration af prochlorperazin og diphenhydramin for at mindske frekvensen af ​​akatisi, hvis patienten er 8 år eller derover og viser sig med svær migræne (ude af stand til at udføre normale aktiviteter) eller status migrainosus (migræne, der varer længere) mere end 72 timer) efterfulgt af et par dages behandling med naproxen. Desværre var der mangel på prochlorperazin på tidspunktet for undersøgelsen, så det blev besluttet at bruge metoclopramid i stedet, en anden dopamin (D2) receptorantagonist, der vides at være effektiv i behandlingen af ​​migræne hos voksne. (15) For at minimere virkningen af ​​denne forskning på den kliniske behandling af patienter, blev det besluttet, at migræne ville blive behandlet i henhold til den standardiserede lokale protokol afhængigt af tilgængeligheden af ​​prochlorperazin eller ej. Dette betyder, at den behandlende læge brugte prochlorperazin-protokollen, når det var muligt, og metoclopramid, hvis ikke. Dette blev taget højde for i randomiseringen for at sikre balancefordeling mellem grupper. Mens brugen af ​​dobbelt intervention mindskede deltagernes homogenitet, forbedrede det vores eksterne validitet drastisk.

Inklusionskriterier for deltagere Patienter var kvalificerede, hvis de var mellem 8 og 17 år, og hvis de havde en diagnose af akut migræne, der krævede behandling med en intravenøs redningsterapi (enten metoclopramid eller prochlorperazin) på grund af sværhedsgraden af ​​migrænen i henhold til den behandlende behandling. læge. I en tidligere undersøgelse fik den samme gruppe af pædiatriske akutlæger deres migrænediagnose bekræftet af en pædiatrisk neurolog hos 64 ud af 68 patienter.(16) Udelukkelseskriterier Patienter blev udelukket, hvis de havde en kendt allergi over for et hvilket som helst forsøgslægemiddel eller en komponent eller absolut kontraindikation til at modtage kortikosteroider såsom: aktive ubehandlede infektioner, systemiske svampeinfektioner, cerebral malaria, respiratorisk tuberkulose, hypertension, hjertesvigt, nyre- eller leverinsufficiens GI-sygdomme, myasthenia gravis, diabetes, grå stær, glaukom, krampeanfald, thyreoidea dysfunktion og tromboemboliske tendenser. Patienter, der allerede var på kortikosteroider, var heller ikke kvalificerede. Endelig blev patienter, der oprindeligt blev rekrutteret, men som ikke reagerede på den abortive migræneterapi (ingen ændring i smerteniveauet), ikke randomiseret til at modtage interventionen eller placebo. Oplysninger om disse patienter blev opbevaret, men de blev ikke inkluderet i den primære analyse.

Intervention/procedure Som nævnt fik alle deltagere en standardiseret behandling bestående af metoclopramid (0,5 mg/kg IV, maksimalt 10 mg, q 1h prn, maksimalt 3 doser) eller prochlorperazin (0,15 mg/kg IV over 2-3 minutter, maksimalt 10 mg) og diphenhydramin (0,5 mg/kg IV, maksimalt 25 mg). Interventionen af ​​interesse var administration af dexamethason 0,6 mg/kg IV (max 24 mg) før afgang fra akutmodtagelsen. Kontrolgruppen modtog en lignende placebo (NaCl 0,9% IV) med samme volumen. Alle patienter fik en perfusion af D5% NaCl 0,9% ved basale behov under deres ophold i ED og blev udskrevet på en 48-timers kur med naproxen (Naprosyn® 5 mg/kg/dosis BID, max 500 mg) leveret af vores apotek .

Primært resultat Det primære resultat var forekomsten af ​​tilbagefald efter udskrivning fra ED og op til 48 timer efter initial administration af metoclopramid eller prochlorperazin. Tilbagefald blev defineret som enten forekomst af enhver hovedpinesmerte, uanset dens sværhedsgrad, efter en smertefri status eller enhver stigning i smerteintensiteten hos deltagere, der forlod ED med resterende smerte.

Sekundært resultat De sekundære resultater var det gennemsnitlige niveau af smerte ved brug af VAS 24 og 48 timer efter den indledende administration af metoclopramid eller prochlorperazin, brugen af ​​enhver redningsmedicin efter udskrivelse af ED, tilbagevenden til ED eller besøget på en sundhedspersonale inden for 7 dage inklusive indlæggelse. Også de tilknyttede symptomer (dvs. kvalme, opkastning, fotofobi og sonofobi), bivirkningerne efter parenterale kortikosteroider (halsbrand, forstoppelse, personlighedsændringer såsom irritabilitet og søvnproblemer) og følgende risikofaktorer for tilbagefald af migræne blev evalueret: varighed af hovedpine, tidligere hovedpine, tilstedeværelse af familiær historie med migræne, alder, køn, redningsmedicin i hjemmet før ED-besøg, profylakse i hjemmet før ED-besøg, tidligere historie med neurologisk konsultation, tidligere historie med CT-scanning, maksimal smerteintensitet, smerteintensitet ved ankomst til ED og ved udskrivelse, søvnvarighed ved ED, søvnkvalitet ved ED, behandling ved ED, behandling ved udskrivelse, compliance med medicin efter udskrivelse, tid til at vende tilbage til skolen, tid til at vende tilbage til normale aktiviteter, antal timers søvn efter udskrivelse af ED, og ​​kvaliteten af ​​søvn derhjemme efter ED-udskrivning.

Undersøgelsesprotokol Alle kvalificerede børn, til hvem den behandlende læge ordinerede migræneprotokollen i undersøgelsesmiljøet, blev inviteret til at deltage i undersøgelsen før administration af den første medicin (enten metoclopramid eller prochlorperazin). Demografiske basisdata, vitale tegn, karakteristika og varighed af hovedpinen blev registreret på en standarddataformular. Patienterne blev bedt om at udfylde et standardiseret spørgeskema under ED-opholdet med hjælp fra deres forældre, hvis det var nødvendigt. På tidspunkt 0, før enhver behandling, vurderede patienterne deres hovedpine sværhedsgrad på en 100 mm visuel analog skala (VAS), på en 0 til 10 verbal numerisk skala (VNS) og på en 4-punkts verbal numerisk skala (VNS) som 0 =ingen hovedpine, 1=mild hovedpine, 2=moderat hovedpine eller 3=svær hovedpine. Deltagerne blev også bedt om at vurdere deres hovedpine på en 4-punkts skala for funktionsnedsættelse som 0 = intet handicap (dvs. i stand til at fungere normalt); 1=mildt handicap (dvs. i stand til at udføre alle daglige aktiviteter, men med nogle vanskeligheder); 2= ​​moderat handicap (dvs. ude af stand til at udføre visse daglige aktiviteter); 3 = alvorligt handicap (dvs. ude af stand til at udføre det meste af alle aktiviteter i dagligdagen eller kræver sengeleje). Deltagerne modtog derefter standardbehandlingen af ​​abortiv migræne, som tidligere var beskrevet. Patienterne vurderede deres hovedpines sværhedsgrad på de tre tidligere nævnte skalaer 2 timer efter den mislykkede medicin blev givet, eller så snart de vågnede (hvis de faldt i søvn), og de blev bedt om at rapportere eventuelle tilknyttede symptomer (dvs. kvalme, opkastning, fotofobi og sonofobi) og bivirkninger (sværhedsgrad, alvor, tidspunkt for debut og opløsning). Samme vurdering blev gentaget ved udskrivelsen. Patienterne blev udskrevet i henhold til den kliniske beslutning fra ED-lægen. I den usædvanlige situation, hvor en deltager blev indlagt, fordi han ikke reagerede tilstrækkeligt på den abortive intervention, blev denne patient udelukket fra undersøgelsen og blev ikke tilbudt interventionen. Rationalet bag denne procedure var, at dexamethason blev givet for at mindske tilbagefald af migræne, men det kunne ikke være effektivt, hvis migrænen ikke gik tilbage. Lige før udskrivelsen og fjernelse af den intravenøse adgang, tog forskningssygeplejersken den næste tilgængelige undersøgelsespakke i henhold til patientens status (fravær eller tilstedeværelse af resterende smerter ved udskrivelse og anvendt abortmedicin) og administrerede interventionen, enten undersøgelseslægemidlet eller placebo. Alle patienter blev udskrevet på en 48-timers kur med naproxen leveret af vores apotek for at lette compliance ved en dosis på 5 mg/kg to gange dagligt i 48 timer. Deltagerne fik også en hovedpinedagbog at udfylde og en frimærket kuvert med det standardiserede spørgeskema, som forskningsassistenten brugte til opfølgning, hvis telefoninterviewet ikke ville finde sted. Deltagerne blev instrueret i at besvare spørgsmålene i dagbogen en gang dagligt i de første 48 timer efter udskrivelsen og derefter på dag 4 og 7 og derefter returnere dagbogen i den frimærkede kuvert. For at lette overholdelse af hovedpinedagbogen blev patienterne kontaktet telefonisk 24-48 timer og en uge senere for at minde dem om at udfylde og returnere dagbogen, og de blev også stillet de samme spørgsmål af forskningsassistenten på telefonen.

Randomisering og blinding Hospitalsfarmaceuten lavede randomiseringstabellen ved hjælp af computergenereret sekvens ved hjælp af blokrandomisering af variable størrelser. Stratificering blev udført i henhold til fraværet eller tilstedeværelsen af ​​smerter ved udskrivelsen og også afhængigt af den anvendte abortmedicin (prochlorperazin eller metochlopramid). Farmaceuten kodede undersøgelsesmedicinen på forhånd. Enten dexamethason (10 mg/ml) eller normalt saltvand (placebo) blev anbragt i hver respektive sprøjte og mærket med et kodenummer. Når samtykke til studietilmelding var opnået, blev den næste sammenhængende studiepakke brugt. Blænding blev sikret ved at dexamethason og placebo havde samme udseende og blev administreret i samme volumen.

Compliance og kvalitetskontrol Fordi interventionen var begrænset til en enkelt dosis intravenøs medicin, var compliance næsten perfekt. Vi sikrede dog, at dosis effektivt blev givet til deltagerne i henhold til deres diagrammer. Der blev taget adskillige forholdsregler for at minimere potentielle skævheder. En screeningslog blev vedligeholdt for at registrere antallet af patienter, der blev screenet, ekskluderet, savnet eller ikke randomiseret af nogen anden grund. Diagnosen og årsagen til udelukkelse (ikke-kvalificerede eller afviste patienter) blev registreret for at hjælpe os med at opdage eventuel selektionsbias. Vi implementerede også en række undersøgelsesmanøvrer med det formål at minimere målebiaser, herunder (a) udpegelse af en forskningsfarmaceut (ikke et teammedlem) til at forberede medicinerne i henhold til randomiseringslisten og (b) dokumentere brugen af ​​enhver større co- -intervention, såsom brug af anden analgesi.

Statistisk analyse Alle data blev indtastet i en Excel-database (Microsoft Inc., Richmond, WA) og analyseret med SPSS v17-software (SPSS Inc., Chicago, Illinois). For at vurdere balance på tværs af arme, baseline demografiske (dvs. køn, alder) og kliniske data fra patienter blev sammenlignet mellem armene. I det meget usandsynlige tilfælde, at der bliver fundet en væsentlig ubalance, blev der udført yderligere analyser ud over den, der er foreslået nedenfor, for at vurdere de potentielle forvirrende virkninger af denne ubalance. Den primære analyse blev udført blandt alle undersøgelsesdeltagere, som modtog undersøgelsesmedicinen ved hjælp af et intention-to-treat princip. Dette var sammenligningen af ​​andelen af ​​tilbagefald i de 48 timer efter intervention mellem de 2 grupper ved hjælp af chi-kvadratanalyse. En sekundær analyse sammenlignede tilbagefaldsandel ved en uge. En anden sekundær analyse brugte en elev t-test til at sammenligne gennemsnitlig VAS for smerte 24 timer, 48 timer og 7 dage efter intervention. Til sidst blev brug af redningsmedicin, uplanlagt besøg i et sundhedsmiljø og bivirkninger sammenlignet ved hjælp af en chi-square-statistik.

Krav til prøvestørrelse En tidligere undersøgelse udført på en pædiatrisk skadestue havde rapporteret, at ca. 50 % af børn, der med succes blev behandlet for migræne i vores undersøgelsesmiljø, havde et tilbagefald inden for de følgende 48 timer.(7) Baseret på dette blev den minimale klinisk signifikante forskel defineret a-priori af vores gruppe af pædiatriske akutlæger til at være et fald i denne tilbagefaldsrate til 25 %. Hvis man antager disse tal, krævedes i alt 58 patienter i hver gruppe for en potens på 0,80 med en alfa på 0,05.