パーキンソン病認知症の治療薬としてのアンブロキソール

認知症の有病率の増加は、医療システムと社会に対する深刻な脅威です。 約 50 万人のカナダ人が認知症を患っており、この数は今後 20 年間で 100 万人以上に増加します。 認知症は、すでにカナダ経済に年間 150 億ドルの損害を与えています。 認知症の多くはアルツハイマー病に焦点を当てていますが、剖検研究では、認知症の最大 30% が、パーキンソン病認知症 (PDD) などの異常な α-シヌクレイン蓄積 (シヌクレイノパチー) によって引き起こされる疾患によるものであることが示唆されています。 パーキンソン病 (PD) 患者は通常、運動症状を呈しますが、病気の期間に応じて増加する潜行性の認知機能低下も特徴です。 グルコセレブロシダーゼ (GCase) は、リソソームと呼ばれる細胞内コンパートメントに存在する分解酵素であり、ほとんどの細胞の原形質膜に存在する中性糖脂質であるグルコセレブロシドを切断します。 GCase は PD と密接に関連しています。 GCase 変異の「無症候性保因者」であることは、現在、PD の最も高い遺伝的危険因子であり、いくつかの研究では、患者の 3 分の 1 が変異を持っていることが示唆されています。

GCase 活性の低下は散発性 PD にも関与している可能性が高く、これらの患者は突然変異 GCase 対立遺伝子を持っていなくても、脳および脳脊髄液中の GCase レベルが低いためです。 動物実験で遺伝的または薬理学的に GCase を減少させると、認知障害が発生します。 障害の原因となっている凝集体は、正常な GCase を脳に再導入することで除去できます。 さらに、PD マウス モデルの脳で GCase を過剰発現させると、認知が改善されます。 したがって、GCase は、PDD の根底にある病態生理学に対処して疾患の進行を改善または停止する治療の優れた標的であると思われます。

アンブロキソールは、30 年以上にわたって 50 か国以上で市販されている去痰薬です。 最近、Mahuran Lab は、野生型 (正常な) GCase を安定化する薬剤として化合物のライブラリーをスクリーニングすることにより、Ambroxol を特定しました。 GCase を安定化することにより、Ambroxol は 10 マイクロモルの用量で正常およびゴーシェ病線維芽細胞の GCase タンパク質および活性を著しく増加させることができます。 アンブロキソールは、30 マイクロモルの用量で、正常なマウス神経細胞培養の GCase を正常の 150% 以上に増加させることもできます。 Ambroxol は親油性が高く (cLogP = 2.8)、極性表面積が小さく (PSA 58 Å2)、中枢神経系への浸透が良好であることが予測されます。 ExSAR Corporation が実施した未発表の研究では、ラットの単回および複数回投与実験で、アンブロキソールが脳内を急速に通過し、脳と血漿の濃度比が 10 を超えて優れた CNS 浸透を示したことが示されています。 Ambroxol は優れた安全性の記録を持っており、100 以上の試験で 15,000 人を超える患者で研究されています。 アンブロキソールは、去痰薬として世界の多くの国で店頭販売されており、1 日あたり 75 ～ 120 mg の用量で投与されます。 さらに、アンブロキソールは非常に安全であると考えられており、早産前の胎児の肺の成熟を改善するために、妊婦に 1000 mg/日 IV (15 mg/kg) の用量で静脈内使用することが承認されています。 390 人以上の妊婦を対象に、1 日最大 3000 mg、1 日 1300 mg を最大 33 日間投与する臨床試験が実施されています。 重症の新生児には、呼吸困難のために 30 mg/kg もの高用量が投与されています。 アンブロキソールが妊婦や新生児に非常に高用量で使用されているという事実は、これらの用量が安全であることを示唆しています. パイロット研究では、アンブロキソールはヒトの GCase 機能の改善に効果的でした。 非神経学的ゴーシェ病を対象とした試験では、12 人の患者が 1 日 150 mg を 6 か月間投与され、1 人を除くすべての人に測定可能な改善が見られました。 最良の反応は、最も軽い患者 (3 mg/kg/日を投与された患者) であり、アンブロキソールの投与量が少なかったことを示唆しています。 アンブロキソールは、重度の神経疾患を有する 3 人の日本人ゴーシェ病患者にも 1000～3000 mg/日で 12～31 か月間投与されました。 これらの患者は、発作頻度と神経学的症状が改善されました。 1 人の患者は支えなしで座る能力と歩く能力を取り戻しました。

アンブロキソールは、PD またはレビー小体型認知症患者で検査されたことはありません。しかし、ジャーナル「The Proceedings of the National Academy of Sciences」の最近のレビューでは、薬理学的シャペロン療法の試験が提案されています。 この試験の成功により、神経変性疾患の治療法の開発が大幅に加速されます。 この提案は、PDD の完全に新しい薬理学的標的、すなわち酵素 GCase の概要を示しています。 また、妊娠中の女性に与えるのに十分安全であると考えられている薬剤である Ambroxol を使用した、まったく新しい治療法も提案しています。 この戦略は、PD の根底にある病理を停止または逆転させる可能性があります。それは患者が良くなるのを助けるかもしれません。 さらに、優れた安全性記録を持つ既存の医薬品を再利用することで、この治療法が一般に使用されるまでの時間が大幅に短縮され、通常は数十年かかる医薬品開発プロセスを飛躍的に進めることができます。

この研究では、Ambroxol が血中および CSF 中の GCase レベルを上昇させることにより、PDD の認知障害または運動機能の経過を改善できるという仮説を検証します。 研究の具体的な目的は、1) 認知障害、運動症状、または CSF/神経画像バイオマーカーの進行を改善または遅らせるアンブロキソールの有効性を実証すること、2) 将来の試験で使用するための追加の薬物動態および薬力学データを取得すること、および 3 ）PDD患者におけるアンブロキソールの安全性と忍容性を実証する。

この研究は、軽度から中等度の PDD を有する個人における Ambroxol 1050 mg/日の無作為化プラセボ対照二重盲検試験です。 参加者は許可されますが、パーキンソン病および認知症の安定したレジメンで併用治療を受ける必要はありません。 登録の適格性は、ベースラインから28日以内に行われる1回以上のスクリーニング訪問で最初に評価されます。 適格な被験者は、ベースライン訪問時に次の2つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます（1：1）：アンブロキソール1050 mg /日またはプラセボ。

患者は無作為に割り付けられ、プラセボまたはアンブロキソール (1050mg) が投与されます。 アンブロキソール群に無作為に割り付けられた参加者は、225mg (3 mg/kg/日) の用量で開始し、隔週で約 3 mg/kg ずつ 1050 mg/日 (約 15 mg/kg/日) の用量まで増加します。

52 週間後、すべての患者にアンブロキソール 1050 mg/日の 6 か月間の非盲検延長が提供されます。

軽度の AE の場合 (例: 胃腸の不調）、患者はより長い間隔で投薬量を広げるか、または許容される最高用量まで用量を減らすことができます. 投与量は 2 週間後に再び進めることができます。 重大ではあるが脅威ではない臨床検査値の異常については、許容される最高用量まで用量を減らすことができます。 検査値の臨床的に重要な変化の薬物反応が懸念される場合、患者は投薬を中止することができます。 これらの異常が解消されてから 2 ～ 4 週間後に、再度チャレンジすることができます。

治験薬に関連している可能性がある重度のアレルギー反応を経験した場合、参加者は試験から中止されます。

用量-血漿レベルおよび血漿濃度-反応関係は、ベースライン時および各用量漸増の2週間後に血漿アンブロキソールレベルおよびリンパ球GCaseを測定することによって評価されます。 12週目に、血液およびCSFのアンブロキソールおよびGCase活性が定​​量化されます。 患者は、スクリーニング週、ベースライン、2週、4週、6週、8週、12週、18週、26週、34週、42週、および52週に、血液検査、ECG、および面接のために追跡されます。 身体検査は、2 週目と 8 週目を除くすべての来院時に行われます。 神経心理学的検査と運動検査は、ベースライン、26 週目、52 週目に行われます。 スクリーニング時および52週目にMRIを実施します。 CSFは、ベースライン、12週目および52週目に収集されます。

患者は、ベースライン、26 週目、および 52 週目に臨床神経心理学的評価を受けます。 各評価で、アルツハイマー病評価尺度-認知サブスケール (ADAS-Cog)、ADCS-臨床医の変化のグローバル印象 (CGIC)、パーキンソン病-認知評価尺度 (PD-CRS)、臨床認知症評価尺度 (CDR)、モントリオール認知評価 (MoCA)、トレイル メイキング テスト (TRAILS)、ストループ、老年うつ病尺度 (GDS)、神経心理学的インベントリ (NPI)。 UPDRS の運動サブスケールや、Purdue Pegboard、Timed up and Go、歩行運動学などの定量的動作テストなどの運動機能/パーキンソニズムのテスト。 スクリーニング中および52週目にMRIを実施します。 Mini-Mental Status Exam (MMSE) は、2 週目と 8 週目を除くすべての来院時に実施されます。 腰椎穿刺は、ベースライン、12 週目および 52 週目に行われます。

主な結果の測定は、ADAS-cog と CGIC になります。 これらは、ほぼすべての認知臨床試験で使用されている標準的な認知および臨床的尺度です。 二次/探索的結果測定には以下が含まれます

1. MMSE、MoCA、CDR、TRAILS、NPI、PD-CRSなどの認知の標準テスト
2. 運動機能/パーキンソニズムのテスト: UPDRS、Purdue Pegboard、Timed Up and Go、定量的動作テスト
3. CSFおよび神経画像バイオマーカー