氨溴索治疗帕金森病痴呆症

痴呆症患病率的增加对医疗系统和社会构成严重威胁。 大约有 500,000 名加拿大人患有痴呆症，这个数字在未来 20 年内将上升到超过 100 万。 痴呆症每年给加拿大经济造成 150 亿美元的损失。 虽然痴呆症的大部分焦点都集中在阿尔茨海默病上，但尸检研究表明，高达 30% 的痴呆症是由异常 α-突触核蛋白积累（突触核蛋白病）引起的疾病，例如帕金森病痴呆症 (PDD)。 帕金森病 (PD) 患者通常会出现运动症状，但该疾病的特征还在于隐匿性认知能力下降，随着病程的延长而加重。 葡糖脑苷脂酶 (GCase) 是一种降解酶，存在于称为溶酶体的亚细胞区室中，可裂解存在于大多数细胞质膜中的中性糖脂、葡糖脑苷脂。 GCase 与 PD 密切相关。 作为 GCase 突变的“无症状携带者”是目前 PD 的最高遗传风险因素，一些研究表明多达 1/3 的患者携带突变。

GCase 活性的降低很可能也在散发性 PD 中起作用，因为这些患者的大脑和脑脊液中的 GCase 水平较低，即使他们不携带突变的 GCase 等位基因。 在动物研究中通过遗传或药理学方式减少 GCase 会导致认知障碍。 可以通过将正常 GCase 重新引入大脑来清除导致损伤的聚集体。 此外，在 PD 小鼠模型的大脑中过度表达 GCase 可改善认知。 因此，GCase 似乎是解决 PDD 潜在病理生理学以改善或阻止疾病进展的治疗的极好目标。

Ambroxol 是一种祛痰药，30 多年来在 50 多个国家/地区的柜台销售。 最近，Mahuran 实验室通过筛选化合物库确定了氨溴索作为稳定野生型（正常）GCase 的试剂。 通过稳定 GCase，Ambroxol 在 10 微摩尔剂量下能够显着增加正常和戈谢病成纤维细胞中的 GCase 蛋白和活性。 在 30 微摩尔的剂量下，Ambroxol 还可以将正常小鼠神经元培养物中的 GCase 增加至正常值的 150% 以上。 Ambroxol 具有良好的亲脂性 (cLogP = 2.8) 和低极性表面积 (PSA 58 Å2)，预示着良好的 CNS 渗透。 ExSAR 公司未发表的研究表明，在大鼠的单剂量和多剂量实验中，Ambroxol 迅速进入大脑并表现出大于 10 的大脑与血浆浓度比，表明其具有出色的 CNS 渗透性。 氨溴索具有出色的安全记录，已在 100 多项试验中对超过 15,000 名患者进行了研究。 氨溴索在世界大部分地区作为祛痰药在柜台销售，剂量为 75-120 毫克/天。 此外，氨溴索被认为是非常安全的，它被批准以 1000 mg/天 IV (15 mg/kg) 的剂量静脉内用于孕妇，以在早产前改善胎儿肺成熟。 已在超过 390 名孕妇中进行了临床试验，使用剂量高达 3000 毫克/天和 1300 毫克/天长达 33 天。 危重新生儿的呼吸窘迫剂量也高达 30 mg/kg。 氨溴索已在孕妇和新生儿中以非常高的剂量使用，这一事实表明这些剂量是安全的。 在试点研究中，氨溴索可有效改善人类的 GCase 功能。 在一项针对非神经性戈谢病的试验中，12 名患者每天服用 150 毫克，持续 6 个月，除一名患者外，其他患者均有一些可测量的改善。 最佳反应出现在体重最轻的患者（接受 3 mg/kg/天），这表明氨溴索剂量不足。 氨溴索也以 1000-3000 毫克/天的剂量给药于三名患有严重神经系统疾病的日本戈谢病患者，持续 12-31 个月。 这些患者的癫痫发作频率和神经系统症状有所改善；一名患者恢复了独立坐姿和行走的能力。

氨溴索从未在 PD 或路易体痴呆患者中进行过检查；然而，最近发表在“美国国家科学院院刊”杂志上的一篇评论建议对药物伴侣疗法进行试验。 该试验的成功结果将大大加速神经退行性疾病疗法的发展。 该提案概述了 PDD 的全新药理学靶点，即 GCase 酶。 它还提出了一种全新的疗法，使用药物氨溴索，这种药物被认为足够安全，可以给孕妇服用，在人类的初步研究中改善了 GCase 功能。 该策略可以阻止或逆转 PD 的潜在病理；它可能会让病人好转。 此外，重新利用具有良好安全记录的现有药物将大大缩短将这种疗法用于一般用途的时间，使我们能够跨越通常长达数十年的药物开发过程。

本研究将检验氨溴索可通过提高血液和脑脊液中的 GCase 水平来改善 PDD 认知障碍或运动功能病程的假设。 该研究的具体目标将是 1) 证明氨溴索在改善或减缓认知缺陷、运动症状或脑脊液/神经影像学生物标志物的进展方面的功效，2) 获取额外的药代动力学和药效学数据以用于未来的试验，以及 3 ) 以证明氨溴索在 PDD 患者中的安全性和耐受性。

本研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验，在轻度至中度 PDD 患者中服用氨溴索 1050 mg/天。 参与者将被允许但不要求接受帕金森病和痴呆症稳定方案的伴随治疗。 最初将在一次或多次筛选访问中评估入组资格，这些访问将在基线后 28 天内进行。 符合条件的受试者将在基线访视时随机分配 (1:1) 至以下两组之一：氨溴索 1050 毫克/天或安慰剂。

患者将被随机分配接受安慰剂或氨溴索 (1050mg)。 随机分配到氨溴索组的参与者将从 225 毫克（3 毫克/公斤/天）的剂量开始，每两周增加约 3 毫克/公斤至 1050 毫克/天（约 15 毫克/公斤/天）的剂量。

52 周后，将向所有患者提供为期 6 个月的开放标签延长氨溴索 1050 毫克/天。

对于轻微的 AE（例如 GI upset），患者将被允许在更长的时间间隔内分散用药剂量，或将剂量减少至耐受的最高剂量。 2周后可再次增加剂量。 对于显着但非威胁性的实验室异常，剂量可以减少到耐受的最高剂量。 如果担心实验室值发生临床显着变化的药物反应，将允许患者停止服药。 在这些异常消失 2-4 周后，他们可以重新接受挑战。

如果一个人经历了可能与研究药物有关的严重过敏反应，参与者将停止参加试验。

将通过在基线和每次剂量递增后 2 周测量血浆氨溴索水平和淋巴细胞 GCase 来评估剂量-血浆水平和血浆浓度-反应关系。 在 12 周时，将对血液和 CSF 氨溴索和 GCase 活性进行定量。 将在筛选周、基线、第 2、4、6、8、12、18、26、34、42 和 52 周对患者进行血液检查、ECG 和面谈。 除第 2 周和第 8 周外，所有访视均进行身体检查。神经系统检查在基线以及第 6、12、18、34、42 和 52 周进行。 神经心理学检查和运动测试将在基线、第 26 周和第 52 周进行。 将在筛选和第 52 周时进行 MRI。 CSF 将在基线、第 12 周和第 52 周收集。

患者将在基线、第 26 周和第 52 周时接受临床神经心理学评估。 在每次评估中，他们将接受标准的认知测试，例如阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表 (ADAS-Cog)、ADCS-临床医生对变化的整体印象 (CGIC)、帕金森病-认知评定量表 (PD-CRS)、临床痴呆评定量表 (CDR)、蒙特利尔认知评估 (MoCA)、轨迹制作测试 (TRAILS)、Stroop、老年抑郁量表 (GDS)、神经心理学量表 (NPI)；和运动功能/帕金森症测试，例如 UPDRS 的运动分量表和定量运动测试，包括 Purdue Pegboard、Timed up and Go 和步态运动学。 MRI 将在筛选期间和第 52 周进行。 除第 2 周和第 8 周外，所有访视都将进行简易精神状态检查 (MMSE)。 将在基线、第 12 周和第 52 周进行腰椎穿刺。

主要成果指标将是：ADAS-cog 和 CGI​​C。 这些是几乎所有认知临床试验中使用的标准认知和临床措施。 次要/探索性成果措施将包括

1. 认知标准测试，例如 MMSE、MoCA、CDR、TRAILS、NPI、PD-CRS
2. 运动功能/帕金森症测试：UPDRS、Purdue Pegboard、Timed Up and Go 和定量运动测试
3. CSF 和神经影像学生物标志物