Ambroxol som behandling for Parkinsons sygdom demens

Den stigende forekomst af demens er en alvorlig trussel mod det medicinske system og samfundet. Omkring 500.000 canadiere er ramt af demens, og dette tal vil stige til mere end 1 million i løbet af de næste 20 år. Demens koster allerede den canadiske økonomi 15 milliarder dollars om året. Mens meget af fokus for demens er på Alzheimers sygdom, tyder obduktionsundersøgelser på, at op til 30 % af demens skyldes sygdomme forårsaget af unormal alfa-synukleinophobning (Synukleinopatier) såsom Parkinsons sygdomsdemens (PDD). Mennesker med Parkinsons sygdom (PD) har typisk motoriske symptomer, men sygdommen er også karakteriseret ved snigende kognitiv tilbagegang, stigende i forhold til sygdommens varighed. Glucocerebrosidase (GCase) er et nedbrydende enzym, der findes i et subcellulært rum kaldet lysosomet, og spalter et neutralt glycolipid, glucocerebrosid, der findes i plasmamembranen i de fleste celler. GCase er tæt forbundet med PD. At være en "asymptomatisk bærer" af en GCase-mutation er i øjeblikket den højeste genetiske risikofaktor for PD, med nogle undersøgelser, der tyder på, at op til 1/3 af patienterne bærer mutationer.

Reduktioner i GCase-aktivitet spiller højst sandsynligt også en rolle ved sporadisk PD, da disse patienter har lavere niveauer af GCase i deres hjerne og cerebrospinalvæske, selv når de ikke bærer en mutant GCase-allel. Reduktion af GCase genetisk eller farmakologisk i dyreforsøg resulterer i kognitiv svækkelse. De aggregater, der forårsager svækkelsen, kan fjernes ved at genindføre normal GCase tilbage i hjernen. Derudover forbedrer overekspression af GCase i hjernen af ​​en PD-musemodel kognition. GCase ser derfor ud til at være et fremragende mål for en terapi, der adresserer den underliggende patofysiologi af PDD for at forbedre eller stoppe sygdomsprogression.

Ambroxol er et slimløsende middel, der har været tilgængeligt i håndkøb i mere end 50 lande i over 30 år. For nylig identificerede Mahuran Lab Ambroxol ved at screene et bibliotek af forbindelser som et middel, der stabiliserer vildtype (normal) GCase. Ved at stabilisere GCase er Ambroxol i stand til markant at øge GCase-protein og aktivitet i normale fibroblaster og Gauchers sygdom ved doser på 10 mikromolære. Ambroxol kan også øge GCase i normale muse neuronale kulturer til mere end 150 % af det normale ved en dosis på 30 mikromolær. Ambroxol har god lipofilicitet (cLogP = 2,8) og lavt polært overfladeareal (PSA 58 Å2), hvilket forudsiger god CNS-penetration. Upublicerede undersøgelser udført af ExSAR corporation viser, at i enkelt- og multiple-dosis-eksperimenter i rotter krydsede Ambroxol hurtigt ind i hjernen og udviste koncentrationsforhold mellem hjerne og plasma på mere end 10, hvilket indikerer enestående CNS-penetration. Ambroxol har et fremragende sikkerhedsresultat og er blevet undersøgt hos >15.000 patienter i mere end 100 forsøg. Ambroxol sælges i håndkøb i store dele af verden som slimløsende middel i doser på 75-120 mg/dag. Ambroxol anses desuden for at være så sikkert, at det er godkendt til intravenøs brug hos gravide kvinder i en dosis på 1000 mg/dag IV (15 mg/kg) for at forbedre fosterets lungemodning før præterm fødsel. Kliniske forsøg med mere end 390 gravide kvinder er blevet udført med doser på op til 3000 mg på én dag og 1300 mg/dag i op til 33 dage. Kritisk syge nyfødte har også fået doser så høje som 30 mg/kg for åndedrætsbesvær. Det faktum, at Ambroxol er blevet brugt i meget høje doser til gravide kvinder og nyfødte, tyder på, at disse doser er sikre. I pilotundersøgelser var Ambroxol effektivt til at forbedre GCase-funktionen hos mennesker. I et forsøg rettet mod ikke-neurologisk Gauchers sygdom fik 12 patienter 150 mg/dag i 6 måneder, og alle på nær én havde en vis målbar forbedring. Det bedste respons var hos den letteste patient (som fik 3 mg/kg/dag), hvilket tyder på, at Ambroxol var underdoseret. Ambroxol er også blevet administreret til tre japanske Gauchers sygdomspatienter med alvorlig neurologisk sygdom med 1000-3000 mg/dag i 12-31 måneder. Disse patienter havde forbedringer i anfaldshyppighed og neurologiske symptomer; en patient genvandt evnen til at sidde ustøttet og til at gå.

Ambroxol er aldrig blevet undersøgt hos patienter med PD eller Lewy Body Demens; dog er forsøg med farmakologisk chaperonterapi blevet foreslået i en nylig anmeldelse i tidsskriftet "The Proceedings of the National Academy of Sciences." Et vellykket resultat af dette forsøg vil i høj grad fremskynde udviklingen af ​​terapeutiske midler til neurodegenerative sygdomme. Dette forslag skitserer et helt nyt farmakologisk mål for PDD, nemlig enzymet GCase. Det foreslår også en helt ny terapi ved hjælp af lægemidlet Ambroxol, et middel, der anses for sikkert nok til at give til gravide kvinder, som har forbedret GCase-funktionen i pilotundersøgelser på mennesker. Denne strategi kunne stoppe eller vende den underliggende patologi af PD; det kan give patienterne mulighed for at få det bedre. Desuden vil genbrug af en eksisterende medicin med fremragende sikkerhedsdata i høj grad forkorte tiden til at bringe denne terapi til generel brug, hvilket giver os mulighed for at springe over den normalt årtier lange lægemiddeludviklingsproces.

Denne undersøgelse vil teste hypotesen om, at Ambroxol kan forbedre forløbet af kognitiv svækkelse eller motorisk funktion i PDD ved at hæve GCase-niveauer i blod og CSF. Studiets specifikke mål vil være 1) at demonstrere effektiviteten af ​​Ambroxol til at forbedre eller bremse udviklingen af ​​kognitive underskud, motoriske symptomer eller CSF/neuroimaging biomarkører, 2) at erhverve yderligere farmakokinetiske og farmakodynamiske data til brug i fremtidige forsøg og 3 ) for at demonstrere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Ambroxol hos patienter med PDD.

Denne undersøgelse er et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt forsøg med Ambroxol 1050 mg/dag hos personer med mild til moderat PDD. Deltagerne vil få lov, men ikke forpligtet til at modtage samtidig behandling i et stabilt regime for Parkinsons sygdom og demens. Berettigelse til tilmelding vil blive vurderet indledningsvis ved et eller flere screeningsbesøg, som skal finde sted inden for 28 dage efter baseline. Kvalificerede forsøgspersoner vil blive tilfældigt tildelt (1:1) ved baseline-besøget til en af ​​følgende to grupper: Ambroxol 1050 mg/dag eller placebo.

Patienterne vil blive randomiseret til at modtage placebo eller Ambroxol (1050 mg). Deltagere randomiseret til Ambroxol-gruppen vil begynde med en dosis på 225 mg (3 mg/kg/dag), der øges hver anden uge med ~3 mg/kg til en dosis på 1050 mg/dag (~15 mg/kg/dag).

Efter 52 uger vil alle patienter blive tilbudt en 6-måneders åben forlængelse af Ambroxol 1050 mg/dag.

For mindre AE'er (f.eks. GI-forstyrrelser), vil patienter få lov til at sprede medicindosis over et længere interval eller reducere dosis til den højeste tolererede dosis. Dosis kan øges igen efter 2 uger. For væsentlige, men ikke-truende laboratorieabnormiteter, kan doser reduceres til den højeste tolererede dosis. Patienter vil få lov til at stoppe med at tage medicin, hvis der er bekymring for en lægemiddelreaktion med en klinisk signifikant ændring i laboratorieværdier. De kan udfordres igen 2-4 uger efter, at disse abnormiteter er forsvundet.

Hvis man oplever en alvorlig allergisk reaktion, der muligvis er relateret til undersøgelsesmedicinen, vil deltageren blive afbrudt fra forsøget.

Dosis-plasma-niveau og plasmakoncentration-respons-forhold vil blive vurderet ved at måle plasma Ambroxol-niveauer og lymfocyt GCase ved baseline og 2 uger efter hver dosiseskalering. Efter 12 uger vil blod- og CSF Ambroxol og GCase-aktivitet blive kvantificeret. Patienterne vil blive fulgt ved ugers screening, baseline, uge ​​2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 og 52 for blodprøver, EKG og interview. Fysisk undersøgelse finder sted ved alle besøg undtagen uge 2 og 8. Neurologiske undersøgelser finder sted ved baseline og uge 6, 12, 18, 34, 42 og 52. Neuropsykologisk undersøgelse og bevægelsestest vil finde sted ved baseline, uge ​​26 og uge 52. En MR vil blive udført ved screening og uge 52. CSF vil blive indsamlet ved baseline, uge ​​12 og uge 52.

Patienterne vil gennemgå klinisk neuropsykologisk vurdering ved baseline, uge ​​26 og uge 52. Ved hver vurdering vil de blive administreret standardtest af kognition, såsom Alzheimers Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog), ADCS-Clinician's Global Impression of Change (CGIC), Parkinson Disease-Cognitive Rating Scale (PD-CRS), Clinical Dementia Rating Scale (CDR), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Trail Making Test (TRAILS), Stroop, Geriatric Depression Scale (GDS), Neuropsychological Inventory (NPI); og test af motorisk funktion/parkinsonisme såsom den motoriske subskala af UPDRS og kvantitativ bevægelsestestning, herunder Purdue Pegboard, Timed up and Go og gangkinematik. MR vil blive udført under screening og uge 52. Mini-Mental Status Exam (MMSE) vil blive udført ved alle besøg undtagen uge 2 og 8. En lumbalpunktur vil blive udført ved baseline, uge ​​12 og uge 52.

De primære resultatmål vil være: ADAS-tandhjulet og CGIC. Disse er standard kognitive og kliniske mål, der anvendes i næsten alle kognitive kliniske forsøg. Sekundære/ sonderende resultatmål vil omfatte

1. Standardtest af kognition såsom MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Test af motorisk funktion/parkinsonisme: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go og kvantitativ bevægelsestest
3. CSF og neuroimaging biomarkører