Ambroxol comme traitement de la démence de la maladie de Parkinson

La prévalence croissante de la démence est une menace sérieuse pour le système médical et la société. Environ 500 000 Canadiens sont touchés par la démence, et ce nombre passera à plus d'un million au cours des 20 prochaines années. La démence coûte déjà 15 milliards de dollars par année à l'économie canadienne. Bien que la démence se concentre en grande partie sur la maladie d'Alzheimer, des études d'autopsie suggèrent que jusqu'à 30 % de la démence est due à des maladies causées par une accumulation anormale d'alpha-synucléine (synucléinopathies) telles que la démence de la maladie de Parkinson (PDD). Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (MP) présentent généralement des symptômes moteurs, mais la maladie se caractérise également par un déclin cognitif insidieux, augmentant en fonction de la durée de la maladie. La glucocérébrosidase (GCase) est une enzyme de dégradation qui réside dans un compartiment sous-cellulaire appelé le lysosome et clive un glycolipide neutre, le glucocérébroside, présent dans la membrane plasmique de la plupart des cellules. La GCase est intimement liée à la MP. Être un "porteur asymptomatique" d'une mutation GCase est actuellement le facteur de risque génétique le plus élevé pour la MP, certaines études suggérant que jusqu'à 1/3 des patients sont porteurs de mutations.

Les réductions de l'activité de la GCase jouent très probablement également un rôle dans la MP sporadique, car ces patients ont des niveaux inférieurs de GCase dans leur cerveau et leur liquide céphalo-rachidien, même lorsqu'ils ne portent pas d'allèle GCase mutant. La réduction génétique ou pharmacologique de la GCase dans les études animales entraîne une déficience cognitive. Les agrégats à l'origine de la déficience peuvent être éliminés en réintroduisant de la GCase normale dans le cerveau. De plus, la surexpression de GCase dans le cerveau d'un modèle de souris PD améliore la cognition. La GCase semble donc être une excellente cible pour une thérapie qui s'attaque à la physiopathologie sous-jacente du TED afin d'améliorer ou d'arrêter la progression de la maladie.

Ambroxol est un expectorant disponible en vente libre dans plus de 50 pays depuis plus de 30 ans. Récemment, le laboratoire Mahuran a identifié l'Ambroxol en criblant une bibliothèque de composés en tant qu'agent stabilisant la GCase de type sauvage (normale). En stabilisant la GCase, Ambroxol est capable d'augmenter considérablement la protéine et l'activité de la GCase dans les fibroblastes normaux et de la maladie de Gaucher à des doses de 10 micromolaires. Ambroxol peut également augmenter la GCase dans des cultures neuronales de souris normales à plus de 150 % de la normale à une dose de 30 micromolaires. Ambroxol a une bonne lipophilicité (cLogP = 2,8) et une faible surface polaire (PSA 58 Å2), prédisant une bonne pénétration dans le SNC. Des études non publiées réalisées par la société ExSAR démontrent que dans des expériences à doses uniques et multiples chez des rats, Ambroxol a traversé rapidement le cerveau et a présenté des rapports de concentration cerveau/plasma supérieurs à 10, indiquant une pénétration exceptionnelle dans le SNC. Ambroxol a un excellent dossier de sécurité et a été étudié chez plus de 15 000 patients dans plus de 100 essais. Ambroxol est vendu sans ordonnance dans une grande partie du monde comme expectorant à des doses de 75 à 120 mg/jour. De plus, Ambroxol est considéré comme si sûr qu'il est approuvé pour une utilisation intraveineuse chez les femmes enceintes à une dose de 1000 mg/jour IV (15 mg/kg) pour améliorer la maturation pulmonaire fœtale avant l'accouchement prématuré. Des essais cliniques sur plus de 390 femmes enceintes ont été réalisés avec des doses allant jusqu'à 3 000 mg en une journée et 1 300 mg/jour pendant 33 jours maximum. Les nouveau-nés gravement malades ont également reçu des doses pouvant atteindre 30 mg/kg en cas de détresse respiratoire. Le fait qu'Ambroxol ait été utilisé à des doses très élevées chez les femmes enceintes et les nouveau-nés suggère que ces doses sont sans danger. Dans des études pilotes, Ambroxol s'est avéré efficace pour améliorer la fonction GCase chez l'homme. Dans un essai visant la maladie de Gaucher non neurologique, 12 patients ont reçu 150 mg/jour pendant 6 mois, et tous sauf un ont présenté une amélioration mesurable. La meilleure réponse a été observée chez le patient le plus léger (qui a reçu 3 mg/kg/jour), suggérant qu'Ambroxol était sous-dosé. Ambroxol a également été administré à trois patients japonais atteints de la maladie de Gaucher atteints d'une maladie neurologique grave, à raison de 1 000 à 3 000 mg/jour pendant 12 à 31 mois. Ces patients ont présenté une amélioration de la fréquence des crises et des symptômes neurologiques ; un patient a retrouvé la capacité de s'asseoir sans soutien et de marcher.

Ambroxol n'a jamais été examiné chez des patients atteints de MP ou de démence à corps de Lewy ; cependant, des essais de thérapie chaperon pharmacologique ont été suggérés dans une récente revue de la revue "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Le succès de cet essai accélérera considérablement le développement de thérapies pour les maladies neurodégénératives. Cette proposition décrit une cible pharmacologique complètement nouvelle pour le PDD, à savoir l'enzyme GCase. Il propose également une thérapie complètement nouvelle utilisant le médicament Ambroxol, un agent considéré comme suffisamment sûr pour être administré aux femmes enceintes, qui a amélioré la fonction GCase dans des études pilotes chez l'homme. Cette stratégie pourrait arrêter ou inverser la pathologie sous-jacente de la MP ; cela pourrait permettre aux patients d'aller mieux. De plus, la réaffectation d'un médicament existant avec un excellent dossier de sécurité réduira considérablement le temps nécessaire pour généraliser cette thérapie, ce qui nous permettra de sauter le processus de développement de médicaments qui dure normalement des décennies.

Cette étude testera l'hypothèse selon laquelle Ambroxol peut améliorer l'évolution des troubles cognitifs ou de la fonction motrice dans le TED en augmentant les taux de GCase dans le sang et le LCR. Les objectifs spécifiques de l'étude seront 1) de démontrer l'efficacité d'Ambroxol dans l'amélioration ou le ralentissement de la progression des déficits cognitifs, des symptômes moteurs ou des biomarqueurs de LCR/neuroimagerie, 2) d'acquérir des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques supplémentaires à utiliser dans de futurs essais et 3 ) pour démontrer l'innocuité et la tolérabilité d'Ambroxol chez les patients atteints de TED.

Cette étude est un essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle d'Ambroxol 1050 mg/jour chez des personnes atteintes de TED léger à modéré. Les participants seront autorisés mais non tenus de recevoir un traitement concomitant dans un régime stable pour la maladie de Parkinson et la démence. L'éligibilité à l'inscription sera initialement évaluée lors d'une ou plusieurs visites de dépistage, qui doivent avoir lieu dans les 28 jours suivant la référence. Les sujets éligibles seront assignés au hasard (1:1) lors de la visite de référence à l'un des deux groupes suivants : Ambroxol 1 050 mg/jour ou placebo.

Les patients seront randomisés pour recevoir un placebo ou Ambroxol (1050 mg). Les participants randomisés dans le groupe Ambroxol commenceront par une dose de 225 mg (3 mg/kg/jour), augmentant toutes les deux semaines d'environ 3 mg/kg jusqu'à une dose de 1050 mg/jour (~ 15 mg/kg/jour).

Après 52 semaines, tous les patients se verront proposer une extension en ouvert de 6 mois d'Ambroxol 1050 mg/jour.

Pour les EI mineurs (par ex. troubles gastro-intestinaux), les patients seront autorisés à répartir la dose de médicament sur un intervalle plus long ou à réduire la dose à la dose maximale tolérée. La dose peut être augmentée à nouveau après 2 semaines. Pour les anomalies de laboratoire significatives mais non menaçantes, les doses peuvent être réduites à la dose la plus élevée tolérée. Les patients seront autorisés à arrêter de prendre des médicaments s'ils craignent une réaction médicamenteuse ou une altération cliniquement significative des valeurs de laboratoire. Ils peuvent être remis en question 2 à 4 semaines après la résolution de ces anomalies.

Si l'on éprouve une réaction allergique grave qui est peut-être liée au médicament à l'étude, le participant sera retiré de l'essai.

Les relations dose-niveau plasmatique et concentration plasmatique-réponse seront évaluées en mesurant les niveaux plasmatiques d'Ambroxol et la GCase lymphocytaire au départ et 2 semaines après chaque augmentation de dose. À 12 semaines, l'activité de l'Ambroxol et de la GCase dans le sang et dans le LCR sera quantifiée. Les patients seront suivis aux semaines de dépistage, de référence, aux semaines 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 et 52 pour les analyses de sang, l'ECG et l'entretien. L'examen physique a lieu à toutes les visites sauf les semaines 2 et 8. Les examens neurologiques ont lieu au départ et aux semaines 6, 12, 18, 34, 42 et 52. Un examen neuropsychologique et des tests de mouvement auront lieu au départ, semaine 26 et semaine 52. Une IRM sera réalisée au dépistage et à la semaine 52. Le LCR sera prélevé au départ, à la semaine 12 et à la semaine 52.

Les patients subiront une évaluation neuropsychologique clinique au départ, à la semaine 26 et à la semaine 52. Lors de chaque évaluation, ils seront soumis à des tests cognitifs standard tels que la sous-échelle cognitive de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer (ADAS-Cog), l'impression globale de changement du clinicien (CGIC) de l'ADCS, l'échelle d'évaluation cognitive de la maladie de Parkinson (PD-CRS), Échelle d'évaluation clinique de la démence (CDR), Évaluation cognitive de Montréal (MoCA), Trail Making Test (TRAILS), Stroop, Échelle de dépression gériatrique (GDS), Inventaire neuropsychologique (NPI); et des tests de la fonction motrice/Parkinsonisme tels que la sous-échelle motrice de l'UPDRS et les tests quantitatifs de mouvement, y compris Purdue Pegboard, Timed up and Go et la cinématique de la marche. L'IRM sera réalisée pendant le dépistage et la semaine 52. Un mini-examen de l'état mental (MMSE) sera effectué à toutes les visites sauf les semaines 2 et 8. Une ponction lombaire sera effectuée au départ, semaine 12 et semaine 52.

Les mesures des résultats primaires seront les suivantes : ADAS-cog et CGIC. Ce sont des mesures cognitives et cliniques standard utilisées dans presque tous les essais cliniques cognitifs. Les mesures de résultats secondaires/ exploratoires comprendront

1. Tests standards de cognition tels que MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Tests de la fonction motrice/Parkinsonisme : UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go et Quantitative Movement Testing
3. Biomarqueurs du LCR et de la neuroimagerie