Ambroxol zur Behandlung von Parkinson-Demenz

Die zunehmende Prävalenz von Demenz ist eine ernsthafte Bedrohung für das medizinische System und die Gesellschaft. Etwa 500.000 Kanadier sind von Demenz betroffen, und diese Zahl wird in den nächsten 20 Jahren auf über 1 Million steigen. Demenz kostet die kanadische Wirtschaft bereits 15 Milliarden Dollar pro Jahr. Während ein Großteil des Fokus der Demenz auf der Alzheimer-Krankheit liegt, deuten Autopsiestudien darauf hin, dass bis zu 30 % der Demenz auf Krankheiten zurückzuführen sind, die durch eine abnormale Ansammlung von Alpha-Synuclein (Synucleinopathien) verursacht werden, wie z. B. Parkinson-Demenz (PDD). Menschen mit Parkinson-Krankheit (PD) weisen typischerweise motorische Symptome auf, aber die Krankheit ist auch durch einen schleichenden kognitiven Rückgang gekennzeichnet, der im Verhältnis zur Krankheitsdauer zunimmt. Glucocerebrosidase (GCase) ist ein abbauendes Enzym, das sich in einem subzellulären Kompartiment namens Lysosom befindet und ein neutrales Glykolipid, Glucocerebrosid, spaltet, das in der Plasmamembran der meisten Zellen vorhanden ist. GCase ist eng mit PD verbunden. Ein „asymptomatischer Träger“ einer GCase-Mutation zu sein, ist derzeit der höchste genetische Risikofaktor für Parkinson, wobei einige Studien darauf hindeuten, dass bis zu 1/3 der Patienten Mutationen tragen.

Die Verringerung der GCase-Aktivität spielt höchstwahrscheinlich auch bei sporadischer Parkinson-Erkrankung eine Rolle, da diese Patienten niedrigere GCase-Spiegel in ihrem Gehirn und ihrer Zerebrospinalflüssigkeit aufweisen, selbst wenn sie kein mutiertes GCase-Allel tragen. Die genetische oder pharmakologische Reduktion von GCase in Tierversuchen führt zu einer kognitiven Beeinträchtigung. Die Aggregate, die die Beeinträchtigung verursachen, können durch Wiedereinführung von normaler GCase zurück in das Gehirn beseitigt werden. Darüber hinaus verbessert die Überexpression von GCase im Gehirn eines PD-Mausmodells die Kognition. GCase scheint daher ein hervorragendes Ziel für eine Therapie zu sein, die sich mit der zugrunde liegenden Pathophysiologie von PDD befasst, um das Fortschreiten der Krankheit zu verbessern oder zu stoppen.

Ambroxol ist ein Expektorans, das seit über 30 Jahren in mehr als 50 Ländern rezeptfrei erhältlich ist. Kürzlich identifizierte das Mahuran Lab Ambroxol durch Screening einer Bibliothek von Verbindungen als einen Wirkstoff, der (normale) Wildtyp-GCase stabilisiert. Durch die Stabilisierung von GCase ist Ambroxol in der Lage, das GCase-Protein und die Aktivität in normalen Fibroblasten und Fibroblasten der Gaucher-Krankheit in Dosen von 10 Mikromolar deutlich zu erhöhen. Ambroxol kann auch GCase in normalen neuronalen Kulturen der Maus auf mehr als 150 % des Normalwerts bei einer Dosis von 30 Mikromolar erhöhen. Ambroxol hat eine gute Lipophilie (cLogP = 2,8) und eine geringe polare Oberfläche (PSA 58 Å2), was eine gute ZNS-Penetration vorhersagt. Unveröffentlichte Studien, die von der ExSAR Corporation durchgeführt wurden, zeigen, dass Ambroxol in Einzel- und Mehrfachdosisexperimenten an Ratten schnell in das Gehirn eindrang und Konzentrationsverhältnisse von Gehirn zu Plasma von mehr als 10 aufwies, was auf eine hervorragende ZNS-Penetration hinweist. Ambroxol hat eine ausgezeichnete Sicherheitsbilanz und wurde in mehr als 100 Studien an >15.000 Patienten untersucht. Ambroxol wird in weiten Teilen der Welt als schleimlösendes Mittel in Dosen von 75-120 mg/Tag rezeptfrei verkauft. Darüber hinaus gilt Ambroxol als so sicher, dass es für die intravenöse Anwendung bei schwangeren Frauen in einer Dosis von 1000 mg/Tag IV (15 mg/kg) zugelassen ist, um die fetale Lungenreifung vor der Frühgeburt zu verbessern. Klinische Studien mit mehr als 390 schwangeren Frauen wurden mit Dosen von bis zu 3000 mg an einem Tag und 1300 mg/Tag für bis zu 33 Tage durchgeführt. Schwerkranken Neugeborenen wurden auch Dosen von bis zu 30 mg/kg gegen Atemnot verabreicht. Die Tatsache, dass Ambroxol bei Schwangeren und Neugeborenen in sehr hohen Dosen angewendet wurde, legt nahe, dass diese Dosen sicher sind. In Pilotstudien war Ambroxol bei der Verbesserung der GCase-Funktion beim Menschen wirksam. In einer Studie, die auf die nicht-neurologische Gaucher-Krankheit abzielte, erhielten 12 Patienten 150 mg/Tag für 6 Monate, und alle bis auf einen hatten eine messbare Verbesserung. Das beste Ansprechen zeigte der leichteste Patient (der 3 mg/kg/Tag erhielt), was darauf hindeutet, dass Ambroxol unterdosiert war. Ambroxol wurde auch drei Patienten mit japanischer Gaucher-Krankheit mit schwerer neurologischer Erkrankung mit 1000–3000 mg/Tag für 12–31 Monate verabreicht. Diese Patienten zeigten Verbesserungen bei der Anfallshäufigkeit und den neurologischen Symptomen; ein Patient erlangte die Fähigkeit wieder, frei zu sitzen und zu gehen.

Ambroxol wurde nie bei Patienten mit Parkinson oder Lewy-Body-Demenz untersucht; Studien zur pharmakologischen Begleittherapie wurden jedoch in einer kürzlich erschienenen Übersicht in der Zeitschrift „The Proceedings of the National Academy of Sciences“ vorgeschlagen. Ein erfolgreiches Ergebnis dieser Studie wird die Entwicklung von Therapeutika für neurodegenerative Erkrankungen erheblich beschleunigen. Dieser Vorschlag skizziert ein völlig neues pharmakologisches Ziel für PDD, nämlich das Enzym GCase. Es schlägt auch eine völlig neue Therapie mit dem Medikament Ambroxol vor, einem Wirkstoff, der als sicher genug gilt, um ihn schwangeren Frauen zu verabreichen, der in Pilotstudien am Menschen die GCase-Funktion verbessert hat. Diese Strategie könnte die zugrunde liegende Pathologie von PD stoppen oder umkehren; es könnte den Patienten ermöglichen, besser zu werden. Darüber hinaus wird die Umnutzung eines bestehenden Medikaments mit ausgezeichneter Sicherheitsbilanz die Zeit für die allgemeine Anwendung dieser Therapie erheblich verkürzen, sodass wir den normalerweise jahrzehntelangen Arzneimittelentwicklungsprozess überspringen können.

Diese Studie wird die Hypothese testen, dass Ambroxol den Verlauf der kognitiven Beeinträchtigung oder der motorischen Funktion bei PDD verbessern kann, indem es die GCase-Spiegel im Blut und im Liquor erhöht. Die studienspezifischen Ziele sind 1) der Nachweis der Wirksamkeit von Ambroxol bei der Verbesserung oder Verlangsamung des Fortschreitens von kognitiven Defiziten, motorischen Symptomen oder Liquor-/Neuroimaging-Biomarkern, 2) der Erwerb zusätzlicher pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Daten zur Verwendung in zukünftigen Studien und 3 ) zum Nachweis der Sicherheit und Verträglichkeit von Ambroxol bei Patienten mit PDD.

Diese Studie ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie mit Ambroxol 1050 mg/Tag bei Personen mit leichter bis mittelschwerer PDD. Die Teilnehmer dürfen eine gleichzeitige Behandlung in einem stabilen Regime für Parkinson-Krankheit und Demenz erhalten, müssen dies jedoch nicht. Die Berechtigung zur Einschreibung wird zunächst bei einem oder mehreren Screening-Besuchen bewertet, die innerhalb von 28 Tagen nach Baseline stattfinden müssen. Geeignete Probanden werden beim Baseline-Besuch nach dem Zufallsprinzip (1:1) einer der folgenden zwei Gruppen zugeordnet: Ambroxol 1050 mg/Tag oder Placebo.

Die Patienten werden randomisiert, um Placebo oder Ambroxol (1050 mg) zu erhalten. Die in die Ambroxol-Gruppe randomisierten Teilnehmer beginnen mit einer Dosis von 225 mg (3 mg/kg/Tag), die alle zwei Wochen um ~3 mg/kg auf eine Dosis von 1050 mg/Tag (~15 mg/kg/Tag) erhöht wird.

Nach 52 Wochen wird allen Patienten eine 6-monatige Open-Label-Verlängerung von Ambroxol 1050 mg/Tag angeboten.

Bei kleineren UEs (z. Magen-Darm-Störungen), dürfen die Patienten die Medikamentendosis über einen längeren Zeitraum verteilen oder die Dosis auf die höchste tolerierte Dosis reduzieren. Die Dosis kann nach 2 Wochen wieder erhöht werden. Bei signifikanten, aber nicht bedrohlichen Laboranomalien kann die Dosis auf die höchste tolerierte Dosis reduziert werden. Patienten dürfen die Einnahme von Medikamenten abbrechen, wenn Bedenken hinsichtlich einer Arzneimittelreaktion oder einer klinisch signifikanten Veränderung der Laborwerte bestehen. Sie können 2-4 Wochen nach Abklingen dieser Anomalien erneut herausgefordert werden.

Wenn eine schwere allergische Reaktion auftritt, die möglicherweise mit der Studienmedikation zusammenhängt, wird der Teilnehmer aus der Studie ausgeschlossen.

Die Dosis-Plasma-Spiegel- und Plasmakonzentrations-Wirkungs-Beziehungen werden durch Messung der Ambroxol-Plasmaspiegel und der Lymphozyten-GCase zu Studienbeginn und 2 Wochen nach jeder Dosiseskalation bewertet. Nach 12 Wochen werden Blut und Liquor-Ambroxol und GCase-Aktivität quantifiziert. Die Patienten werden in den Wochen Screening, Baseline, Woche 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 und 52 für Blutuntersuchungen, EKG und Interviews nachbeobachtet. Eine körperliche Untersuchung findet bei allen Besuchen statt, außer in Woche 2 und 8. Neurologische Untersuchungen finden zu Studienbeginn und in den Wochen 6, 12, 18, 34, 42 und 52 statt. Neuropsychologische Untersuchung und Bewegungstests finden zu Studienbeginn, Woche 26 und Woche 52 statt. Beim Screening und in Woche 52 wird eine MRT durchgeführt. CSF wird zu Studienbeginn, Woche 12 und Woche 52 gesammelt.

Die Patienten werden zu Beginn, in Woche 26 und in Woche 52 einer klinischen neuropsychologischen Beurteilung unterzogen. Bei jeder Bewertung werden ihnen Standard-Kognitionstests wie die Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog), ADCS-Clinician's Global Impression of Change (CGIC), Parkinson Disease-Cognitive Rating Scale (PD-CRS), Clinical Dementia Rating Scale (CDR), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Trail Making Test (TRAILS), Stroop, Geriatric Depression Scale (GDS), Neuropsychological Inventory (NPI); und Tests der motorischen Funktion/Parkinsonismus wie die motorische Subskala von UPDRS und Quantitative Movement Testing, einschließlich Purdue Pegboard, Timed up and Go und Gangkinematik. Während des Screenings und in Woche 52 wird eine MRT durchgeführt. Die Mini-Mental-Status-Prüfung (MMSE) wird bei allen Besuchen durchgeführt, außer in den Wochen 2 und 8. Eine Lumbalpunktion wird zu Studienbeginn, Woche 12 und Woche 52 durchgeführt.

Die primären Ergebnismessungen sind: ADAS-cog und CGIC. Dies sind kognitive und klinische Standardmaße, die in fast allen kognitiven klinischen Studien verwendet werden. Sekundäre / explorative Ergebnismessungen umfassen:

1. Standard-Kognitionstests wie MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Tests der Motorik/Parkinsonismus: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go und Quantitative Movement Testing
3. CSF- und Neuroimaging-Biomarker