Ambroksol jako leczenie otępienia w chorobie Parkinsona

Rosnąca częstość występowania demencji stanowi poważne zagrożenie dla systemu medycznego i społeczeństwa. Około 500 000 Kanadyjczyków cierpi na demencję, a liczba ta wzrośnie do ponad 1 miliona w ciągu najbliższych 20 lat. Demencja już teraz kosztuje kanadyjską gospodarkę 15 miliardów dolarów rocznie. Podczas gdy większość demencji skupia się na chorobie Alzheimera, badania autopsyjne sugerują, że do 30% demencji jest spowodowanych chorobami spowodowanymi nieprawidłową akumulacją alfa-synukleiny (synukleinopatie), takimi jak otępienie w chorobie Parkinsona (PDD). Osoby z chorobą Parkinsona (ChP) zazwyczaj wykazują objawy motoryczne, ale choroba charakteryzuje się również podstępnym pogorszeniem funkcji poznawczych, narastającym w stosunku do czasu trwania choroby. Glukocerebrozydaza (GCaza) jest enzymem rozkładającym, który znajduje się w kompartmencie subkomórkowym zwanym lizosomem i rozszczepia obojętny glikolipid, glukocerebrozyd, obecny w błonie komórkowej większości komórek. GCase jest ściśle powiązany z PD. Bycie „bezobjawowym nosicielem” mutacji GCase jest obecnie najwyższym genetycznym czynnikiem ryzyka PD, a niektóre badania sugerują, że nawet 1/3 pacjentów jest nosicielami mutacji.

Zmniejszenie aktywności GCazy najprawdopodobniej odgrywa również rolę w sporadycznej chorobie Parkinsona, ponieważ ci pacjenci mają niższy poziom GCazy w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym, nawet jeśli nie są nosicielami zmutowanego allelu GCazy. Redukcja GCase genetycznie lub farmakologicznie w badaniach na zwierzętach powoduje zaburzenia funkcji poznawczych. Agregaty powodujące upośledzenie można usunąć przez ponowne wprowadzenie normalnej GCazy z powrotem do mózgu. Ponadto nadekspresja GCazy w mózgu mysiego modelu PD poprawia funkcje poznawcze. GCase wydaje się zatem doskonałym celem dla terapii, która odnosi się do podstawowej patofizjologii PDD w celu poprawy lub zatrzymania postępu choroby.

Ambroksol to środek wykrztuśny, który jest dostępny bez recepty w ponad 50 krajach od ponad 30 lat. Niedawno laboratorium Mahuran zidentyfikowało ambroksol, badając bibliotekę związków jako środek stabilizujący GCazę typu dzikiego (normalną). Poprzez stabilizowanie GCazy, ambroksol jest w stanie znacznie zwiększyć białko GCazy i aktywność w fibroblastach prawidłowych i z chorobą Gauchera w dawkach 10 mikromolarnych. Ambroksol może również zwiększać GCase w normalnych hodowlach neuronów myszy do ponad 150% normy w dawce 30 mikromoli. Ambroksol ma dobrą lipofilowość (cLogP = 2,8) i małą powierzchnię polarną (PSA 58 Å2), co wskazuje na dobre przenikanie do OUN. Niepublikowane badania przeprowadzone przez korporację ExSAR wykazały, że w eksperymentach z pojedynczą i wielokrotną dawką na szczurach ambroksol szybko przedostał się do mózgu i wykazywał stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu większy niż 10, co wskazuje na wybitne przenikanie do OUN. Ambroksol ma doskonałe wyniki w zakresie bezpieczeństwa i był badany u ponad 15 000 pacjentów w ponad 100 badaniach. Ambroksol jest sprzedawany bez recepty w większości krajów świata jako środek wykrztuśny w dawkach 75-120 mg na dobę. Ponadto ambroksol jest uważany za tak bezpieczny, że został dopuszczony do stosowania dożylnego u kobiet w ciąży w dawce 1000 mg/dobę dożylnie (15 mg/kg) w celu poprawy dojrzewania płuc płodu przed porodem przedwczesnym. Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem ponad 390 kobiet w ciąży, stosując dawki do 3000 mg na dobę i 1300 mg na dobę przez maksymalnie 33 dni. Noworodkom w stanie krytycznym podawano dawki dochodzące do 30 mg/kg z powodu niewydolności oddechowej. Fakt, że ambroksol był stosowany w bardzo dużych dawkach u kobiet w ciąży i noworodków sugeruje, że dawki te są bezpieczne. W badaniach pilotażowych ambroksol był skuteczny w poprawie funkcji GCazy u ludzi. W badaniu skierowanym na nieneurologiczną chorobę Gauchera, 12 pacjentów otrzymywało 150 mg dziennie przez 6 miesięcy i u wszystkich z wyjątkiem jednego nastąpiła wymierna poprawa. Najlepszą odpowiedź uzyskano u najlżejszego pacjenta (który otrzymał 3 mg/kg mc./dobę), co sugeruje, że dawka ambroksolu była zbyt mała. Ambroksol podawano również trzem japońskim pacjentom z chorobą Gauchera z ciężką chorobą neurologiczną, w dawce 1000-3000 mg/dobę przez 12-31 miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła poprawa częstości napadów i objawów neurologicznych; jeden pacjent odzyskał zdolność samodzielnego siedzenia i chodzenia.

Ambroksol nigdy nie był badany u pacjentów z chorobą Parkinsona lub otępieniem z ciałami Lewy'ego; jednakże w niedawnym przeglądzie w czasopiśmie „The Proceedings of the National Academy of Sciences” zasugerowano próby farmakologicznej terapii opiekuńczej. Pomyślny wynik tego badania znacznie przyspieszy rozwój leków na choroby neurodegeneracyjne. Ta propozycja przedstawia całkowicie nowy cel farmakologiczny dla PDD, a mianowicie enzym GCase. Proponuje także zupełnie nową terapię z użyciem leku Ambroksol, środka uważanego za wystarczająco bezpieczny, aby podawać go kobietom w ciąży, który w badaniach pilotażowych na ludziach poprawił funkcję GCazy. Ta strategia może zatrzymać lub odwrócić patologię leżącą u podstaw PD; może pozwolić pacjentom na poprawę. Co więcej, zmiana przeznaczenia istniejącego leku o doskonałych wynikach bezpieczeństwa znacznie skróci czas wprowadzenia tej terapii do powszechnego użytku, co pozwoli nam przeskoczyć zwykle trwający dziesięciolecia proces opracowywania leku.

To badanie przetestuje hipotezę, że ambroksol może poprawić przebieg zaburzeń poznawczych lub funkcji motorycznych w PDD poprzez podniesienie poziomu GCase we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Szczegółowymi celami badania będą: 1) wykazanie skuteczności ambroksolu w poprawie lub spowolnieniu postępu deficytów poznawczych, objawów motorycznych lub biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego/neuroobrazowania, 2) uzyskanie dodatkowych danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych do wykorzystania w przyszłych badaniach oraz 3 ) w celu wykazania bezpieczeństwa i tolerancji ambroksolu u pacjentów z PDD.

To badanie jest randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniem ambroksolu w dawce 1050 mg/dobę u osób z łagodną do umiarkowanej PDD. Uczestnicy będą mogli, ale nie będą musieli otrzymywać jednoczesne leczenie w ramach stabilnego schematu leczenia choroby Parkinsona i demencji. Kwalifikacja do rejestracji zostanie wstępnie oceniona podczas jednej lub więcej wizyt przesiewowych, które mają się odbyć w ciągu 28 dni od okresu bazowego. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni (1:1) podczas wizyty początkowej do jednej z dwóch następujących grup: ambroksol 1050 mg/dobę lub placebo.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub ambroksol (1050 mg). Uczestnicy losowo przydzieleni do grupy Ambroxolu rozpoczną od dawki 225 mg (3 mg/kg/dzień), zwiększając ją co dwa tygodnie o ~3 mg/kg do dawki 1050 mg/dzień (~15 mg/kg/dzień).

Po 52 tygodniach wszystkim pacjentom zostanie zaproponowane 6-miesięczne otwarte przedłużenie leczenia ambroksolem w dawce 1050 mg/dobę.

W przypadku drobnych zdarzeń niepożądanych (np. zaburzenia żołądkowo-jelitowe), pacjenci będą mogli rozłożyć dawkę leku na dłuższy okres lub zmniejszyć dawkę do najwyższej tolerowanej dawki. Dawkę można ponownie zwiększyć po 2 tygodniach. W przypadku istotnych, ale niezagrażających nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, dawki można zmniejszyć do najwyższej tolerowanej dawki. Pacjenci będą mogli przerwać przyjmowanie leków, jeśli istnieje obawa wystąpienia reakcji na lek w postaci klinicznie istotnej zmiany wartości laboratoryjnych. Można je ponownie zakwestionować 2-4 tygodnie po ustąpieniu tych nieprawidłowości.

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja alergiczna, która prawdopodobnie jest związana z badanym lekiem, uczestnik zostanie wycofany z badania.

Zależność dawka-poziom w osoczu i stężenie w osoczu-odpowiedź będzie oceniana przez pomiar poziomu ambroksolu w osoczu i GCazy limfocytów na początku badania i 2 tygodnie po każdym zwiększeniu dawki. Po 12 tygodniach zostanie oznaczona ilościowo aktywność ambroksolu i GCazy we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Pacjenci będą obserwowani w tygodniach badań przesiewowych, w punkcie wyjściowym, w tygodniu 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 i 52 pod kątem badań krwi, EKG i wywiadu. Badanie fizykalne odbywa się podczas wszystkich wizyt z wyjątkiem 2. i 8. tygodnia. Badania neurologiczne przeprowadza się na początku badania oraz w 6., 12., 18., 34., 42. i 52. tygodniu. Badanie neuropsychologiczne i testy ruchowe odbędą się na początku badania, w 26. i 52. tygodniu. Badanie MRI zostanie wykonane podczas badania przesiewowego i w 52. tygodniu. Płyn mózgowo-rdzeniowy zostanie pobrany na początku badania, w 12. i 52. tygodniu.

Pacjenci zostaną poddani klinicznej ocenie neuropsychologicznej na początku badania, w 26. i 52. tygodniu. Podczas każdej oceny zostaną przeprowadzone standardowe testy funkcji poznawczych, takie jak skala oceny poznawczej choroby Alzheimera (ADAS-Cog), ADCS-Clinician's Global Impression of Change (CGIC), Parkinson Disease-Cognitive Rating Scale (PD-CRS), Kliniczna Skala Oceny Otępienia (CDR), Montrealska Ocena Poznawcza (MoCA), Test Łączenia Śladów (TRAILS), Stroop, Geriatryczna Skala Depresji (GDS), Inwentarz Neuropsychologiczny (NPI); oraz testy funkcji motorycznych/parkinsonizmu, takie jak podskala motoryczna UPDRS i ilościowe testy ruchu, w tym Purdue Pegboard, Timed up and Go oraz kinematyka chodu. MRI zostanie wykonane podczas badania przesiewowego i w 52. tygodniu. Mini-Mental Status Exam (MMSE) będzie przeprowadzany podczas wszystkich wizyt z wyjątkiem tygodni 2 i 8. Nakłucie lędźwiowe zostanie wykonane na początku badania, w 12. i 52. tygodniu.

Głównymi miarami wyniku będą: ADAS-cog i CGIC. Są to standardowe miary poznawcze i kliniczne stosowane w prawie wszystkich kognitywnych badaniach klinicznych. Drugorzędne/eksploracyjne mierniki wyniku będą obejmować

1. Standardowe testy poznawcze takie jak MMSE, MoCA, CDR, TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Testy funkcji motorycznych/parkinsonizmu: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go oraz Quantitative Movement Testing
3. CSF i neuroobrazowanie biomarkerów