Ambroxol som en behandling för Parkinsons sjukdom demens

Den ökande förekomsten av demens är ett allvarligt hot mot det medicinska systemet och samhället. Omkring 500 000 kanadensare drabbas av demens, och denna siffra kommer att stiga till mer än 1 miljon under de kommande 20 åren. Demens kostar redan den kanadensiska ekonomin 15 miljarder dollar per år. Medan mycket av fokus för demens ligger på Alzheimers sjukdom, tyder obduktionsstudier på att upp till 30 % av demenssjukdomarna beror på sjukdomar orsakade av onormal alfa-synuklein ackumulering (Synukleinopatier) såsom Parkinsons sjukdom demens (PDD). Personer med Parkinsons sjukdom (PD) uppvisar vanligtvis motoriska symtom, men sjukdomen kännetecknas också av smygande kognitiv försämring, som ökar i förhållande till sjukdomens varaktighet. Glukocerebrosidas (GCase) är ett nedbrytande enzym som finns i ett subcellulärt utrymme som kallas lysosomen och klyver en neutral glykolipid, glukocerebrosid, som finns i plasmamembranet i de flesta celler. GCase är intimt kopplat till PD. Att vara en "asymtomatisk bärare" av en GCase-mutation är för närvarande den högsta genetiska riskfaktorn för PD, med vissa studier som tyder på att upp till 1/3 av patienterna bär mutationer.

Minskningar av GCase-aktivitet spelar sannolikt också en roll vid sporadisk PD, eftersom dessa patienter har lägre nivåer av GCase i hjärnan och cerebrospinalvätskan, även när de inte bär på en mutant GCase-allel. Att minska GCase genetiskt eller farmakologiskt i djurstudier resulterar i kognitiv försämring. Aggregaten som orsakar försämringen kan rensas genom att återinföra normalt GCase tillbaka till hjärnan. Dessutom förbättrar överuttryckande av GCase i hjärnan hos en PD-musmodell kognition. GCase verkar därför vara ett utmärkt mål för en terapi som tar itu med den underliggande patofysiologin för PDD för att förbättra eller stoppa sjukdomsprogression.

Ambroxol är ett slemlösande medel som har funnits receptfritt i mer än 50 länder i över 30 år. Nyligen identifierade Mahuran Lab Ambroxol genom att screena ett bibliotek av föreningar som ett medel som stabiliserar vildtyp (normalt) GCase. Genom att stabilisera GCase kan Ambroxol markant öka GCase-protein och aktivitet i normala fibroblaster och Gauchers sjukdom vid doser på 10 mikromolar. Ambroxol kan också öka GCase i normala musneuronkulturer till mer än 150 % av det normala vid en dos av 30 mikromolar. Ambroxol har god lipofilicitet (cLogP = 2,8) och låg polär yta (PSA 58 Å2), vilket förutsäger god CNS-penetration. Opublicerade studier utförda av ExSAR corporation visar att i experiment med engångsdos och multipeldos på råttor, korsade Ambroxol snabbt in i hjärnan och uppvisade koncentrationer mellan hjärnan och plasmakoncentrationer på mer än 10, vilket tyder på enastående penetration i CNS. Ambroxol har ett utmärkt säkerhetsresultat och har studerats på >15 000 patienter i mer än 100 studier. Ambroxol säljs receptfritt i stora delar av världen som slemlösande medel i doser på 75-120 mg/dag. Dessutom anses Ambroxol vara så säkert att det är godkänt för intravenös användning hos gravida kvinnor i en dos på 1000 mg/dag IV (15 mg/kg) för att förbättra fostrets lungmognad före prematur förlossning. Kliniska prövningar på mer än 390 gravida kvinnor har utförts med doser upp till 3000 mg på en dag och 1300 mg/dag i upp till 33 dagar. Kritiskt sjuka nyfödda har också fått doser så höga som 30 mg/kg för andningsbesvär. Det faktum att Ambroxol har använts i mycket höga doser till gravida kvinnor och nyfödda tyder på att dessa doser är säkra. I pilotstudier var Ambroxol effektivt för att förbättra GCase-funktionen hos människor. I en studie som syftade till icke-neurologisk Gauchers sjukdom fick 12 patienter 150 mg/dag under 6 månader, och alla utom en hade en viss mätbar förbättring. Det bästa svaret var hos den lättaste patienten (som fick 3 mg/kg/dag), vilket tyder på att Ambroxol var underdoserat. Ambroxol har också administrerats till tre japanska patienter med Gauchers sjukdom med allvarlig neurologisk sjukdom, med 1000-3000 mg/dag under 12-31 månader. Dessa patienter hade förbättringar i anfallsfrekvens och neurologiska symtom; en patient återfick förmågan att sitta utan stöd och att gå.

Ambroxol har aldrig undersökts hos patienter med PD eller Lewy Body Demens; dock har försök med farmakologisk chaperonterapi föreslagits i en nyligen genomförd recension i tidskriften "The Proceedings of the National Academy of Sciences." Ett framgångsrikt resultat av denna studie kommer avsevärt att påskynda utvecklingen av terapier för neurodegenerativ sjukdom. Detta förslag beskriver ett helt nytt farmakologiskt mål för PDD, nämligen enzymet GCase. Den föreslår också en helt ny behandling med läkemedlet Ambroxol, ett medel som anses säkert nog att ge till gravida kvinnor, vilket har förbättrat GCase-funktionen i pilotstudier på människor. Denna strategi kan stoppa eller vända den underliggande patologin för PD; det kan göra det möjligt för patienter att bli bättre. Dessutom kommer en ny användning av ett befintligt läkemedel med utmärkta säkerhetsresultat att avsevärt förkorta tiden för att få denna terapi till allmän användning, vilket gör att vi kan hoppa över den normalt decennier långa läkemedelsutvecklingsprocessen.

Denna studie kommer att testa hypotesen att Ambroxol kan förbättra förloppet av kognitiv funktionsnedsättning eller motorisk funktion vid PDD genom att höja GCase-nivåerna i blod och CSF. Studiens specifika syften kommer att vara 1) att visa Ambroxols effektivitet för att förbättra eller bromsa utvecklingen av kognitiva brister, motoriska symtom eller CSF/neuroimaging biomarkörer, 2) att skaffa ytterligare farmakokinetiska och farmakodynamiska data för användning i framtida prövningar och 3 ) för att visa säkerheten och tolerabiliteten av Ambroxol hos patienter med PDD.

Denna studie är en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie av Ambroxol 1050 mg/dag på individer med mild till måttlig PDD. Deltagare kommer att tillåtas men inte krävas att få samtidig behandling i en stabil regim för Parkinsons sjukdom och demens. Kvalificeringen för registrering kommer att bedömas initialt vid ett eller flera screeningbesök, som ska ske inom 28 dagar efter baslinjen. Kvalificerade försökspersoner kommer att slumpmässigt tilldelas (1:1) vid baslinjebesöket till en av följande två grupper: Ambroxol 1050 mg/dag eller placebo.

Patienterna kommer att randomiseras till placebo eller Ambroxol (1050 mg). Deltagare som randomiserats till Ambroxol-gruppen kommer att börja med en dos på 225 mg (3 mg/kg/dag), ökande varannan vecka med ~3 mg/kg till en dos på 1050 mg/dag (~15 mg/kg/dag).

Efter 52 veckor kommer alla patienter att erbjudas en 6-månaders öppen förlängning av Ambroxol 1050 mg/dag.

För mindre AE (t.ex. GI-störning) kommer patienter att tillåtas sprida läkemedelsdosen över ett längre intervall, eller minska dosen till den högsta tolererade dosen. Dosen kan ökas igen efter 2 veckor. För signifikanta men icke-hotande laboratorieavvikelser kan doserna reduceras till den högsta tolererade dosen. Patienter kommer att tillåtas att sluta ta medicin om det finns oro för en läkemedelsreaktion med en kliniskt signifikant förändring av laboratorievärden. De kan utmanas igen 2-4 veckor efter att dessa avvikelser har löst sig.

Om man upplever en allvarlig allergisk reaktion som möjligen är relaterad till studiemedicinen, kommer deltagaren att avbrytas från försöket.

Dos-plasmanivån och plasmakoncentration-responssambanden kommer att bedömas genom att mäta plasma Ambroxolnivåer och lymfocyt GCase vid baslinjen och 2 veckor efter varje dosökning. Vid 12 veckor kommer blod- och CSF Ambroxol och GCase-aktivitet att kvantifieras. Patienterna kommer att följas under veckorna screening, baseline, vecka 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 och 52 för blodarbete, EKG och intervju. Fysisk undersökning sker vid alla besök utom vecka 2 och 8. Neurologiska undersökningar sker vid baslinjen och vecka 6, 12, 18, 34, 42 och 52. Neuropsykologisk undersökning och rörelsetestning kommer att äga rum vid baslinjen, vecka 26 och vecka 52. En MR kommer att göras vid screening och vecka 52. CSF kommer att samlas in vid baslinjen, vecka 12 och vecka 52.

Patienterna kommer att genomgå klinisk neuropsykologisk bedömning vid baslinjen, vecka 26 och vecka 52. Vid varje bedömning kommer de att administreras standardtester av kognition såsom Alzheimers Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog), ADCS-Clinician's Global Impression of Change (CGIC), Parkinson Disease-Cognitive Rating Scale (PD-CRS), Clinical Dementia Rating Scale (CDR), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Trail Making Test (TRAILS), Stroop, Geriatric Depression Scale (GDS), Neuropsychological Inventory (NPI); och tester av motorisk funktion/parkinsonism såsom den motoriska subskalan av UPDRS och Quantitative Movement Testing, inklusive Purdue Pegboard, Timed up and Go, och gångkinematik. MRT kommer att utföras under screening och vecka 52. Mini-Mental Status Exam (MMSE) kommer att utföras vid alla besök utom vecka 2 och 8. En lumbalpunktion kommer att utföras vid Baseline, vecka 12 och vecka 52.

De primära resultatmåtten kommer att vara: ADAS-kuggen och CGIC. Dessa är kognitiva och kliniska standardmått som används i nästan alla kognitiva kliniska prövningar. Sekundära/förberedande resultatmått kommer att omfatta

1. Standardtester av kognition som MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Tester av motorisk funktion/parkinsonism: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go och Quantitative Movement Testing
3. CSF och Neuroimaging biomarkörer