Ambroxol als behandeling voor de ziekte van Parkinson Dementie

De toenemende prevalentie van dementie vormt een ernstige bedreiging voor het medische systeem en de samenleving. Ongeveer 500.000 Canadezen lijden aan dementie en dit aantal zal de komende 20 jaar stijgen tot meer dan 1 miljoen. Dementie kost de Canadese economie al 15 miljard dollar per jaar. Hoewel een groot deel van de focus van dementie op de ziekte van Alzheimer ligt, suggereren autopsiestudies dat tot 30% van de dementie te wijten is aan ziekten die worden veroorzaakt door abnormale ophoping van alfa-synucleïne (synucleinopathieën) zoals de ziekte van Parkinson (PDD). Mensen met de ziekte van Parkinson (PD) vertonen doorgaans motorische symptomen, maar de ziekte wordt ook gekenmerkt door een sluipende cognitieve achteruitgang, die toeneemt naarmate de ziekte langer duurt. Glucocerebrosidase (GCase) is een afbrekend enzym dat zich in een subcellulair compartiment, het lysosoom genaamd, bevindt en een neutraal glycolipide, glucocerebroside, splitst dat aanwezig is in het plasmamembraan van de meeste cellen. GCase is nauw verbonden met PD. Een "asymptomatische drager" zijn van een GCase-mutatie is momenteel de hoogste genetische risicofactor voor PD, waarbij sommige onderzoeken suggereren dat tot 1/3 van de patiënten mutaties draagt.

Reducties in GCase-activiteit spelen hoogstwaarschijnlijk ook een rol bij sporadische PD, aangezien deze patiënten lagere niveaus van GCase in hun hersenen en hersenvocht hebben, zelfs als ze geen mutant GCase-allel dragen. Het genetisch of farmacologisch verminderen van GCase in dierstudies resulteert in cognitieve stoornissen. De aggregaten die de stoornis veroorzaken, kunnen worden gewist door herintroductie van normale GCase terug in de hersenen. Bovendien verbetert het tot overexpressie brengen van GCase in de hersenen van een PD-muismodel de cognitie. GCase lijkt daarom een ​​uitstekend doelwit te zijn voor een therapie die de onderliggende pathofysiologie van PDD aanpakt om ziekteprogressie te verbeteren of te stoppen.

Ambroxol is een slijmoplossend middel dat al meer dan 30 jaar vrij verkrijgbaar is in meer dan 50 landen. Onlangs heeft het Mahuran Lab Ambroxol geïdentificeerd door een bibliotheek van verbindingen te screenen als een middel dat wildtype (normaal) GCase stabiliseert. Door GCase te stabiliseren, kan Ambroxol het GCase-eiwit en de activiteit in normale fibroblasten en fibroblasten van de ziekte van Gaucher aanzienlijk verhogen bij doses van 10 micromolair. Ambroxol kan ook GCase verhogen in normale muizenneuronenculturen tot meer dan 150% van normaal bij een dosis van 30 micromolair. Ambroxol heeft een goede lipofiliciteit (cLogP = 2,8) en een laag polair oppervlak (PSA 58 Å2), wat een goede CZS-penetratie voorspelt. Niet-gepubliceerde onderzoeken uitgevoerd door ExSAR Corporation tonen aan dat Ambroxol bij experimenten met enkelvoudige en meervoudige doses bij ratten snel de hersenen binnendrong en concentratieverhoudingen tussen hersenen en plasma vertoonde van meer dan 10, wat wijst op een uitstekende CZS-penetratie. Ambroxol heeft een uitstekende staat van dienst op het gebied van veiligheid en is onderzocht bij meer dan 15.000 patiënten in meer dan 100 onderzoeken. Ambroxol wordt in een groot deel van de wereld zonder recept verkocht als slijmoplossend middel in doses van 75-120 mg/dag. Bovendien wordt Ambroxol als zo veilig beschouwd dat het is goedgekeurd voor intraveneus gebruik bij zwangere vrouwen in een dosis van 1000 mg/dag IV (15 mg/kg) om de foetale longrijping vóór vroeggeboorte te verbeteren. Klinische onderzoeken bij meer dan 390 zwangere vrouwen zijn uitgevoerd met doses tot 3000 mg op één dag en 1300 mg/dag gedurende maximaal 33 dagen. Ernstig zieke pasgeborenen hebben ook doses tot 30 mg/kg gekregen voor ademnood. Het feit dat Ambroxol in zeer hoge doses is gebruikt bij zwangere vrouwen en pasgeborenen, suggereert dat deze doses veilig zijn. In pilootstudies was Ambroxol effectief in het verbeteren van de GCase-functie bij mensen. In een onderzoek gericht op de niet-neurologische ziekte van Gaucher kregen 12 patiënten 150 mg/dag gedurende 6 maanden, en op één na vertoonden alle patiënten enige meetbare verbetering. De beste respons was bij de lichtste patiënt (die 3 mg/kg/dag kreeg), wat suggereert dat Ambroxol ondergedoseerd was. Ambroxol is ook toegediend aan drie patiënten met de Japanse ziekte van Gaucher met een ernstige neurologische aandoening, met 1000-3000 mg/dag gedurende 12-31 maanden. Deze patiënten hadden verbeteringen in de aanvalsfrequentie en neurologische symptomen; één patiënt herwon het vermogen om zonder ondersteuning te zitten en te lopen.

Ambroxol is nooit onderzocht bij patiënten met de ziekte van Parkinson of Lewy Body Dementie; er zijn echter proeven met farmacologische chaperonne-therapie voorgesteld in een recent overzicht in het tijdschrift "The Proceedings of the National Academy of Sciences." Een succesvol resultaat van deze proef zal de ontwikkeling van therapieën voor neurodegeneratieve ziekten aanzienlijk versnellen. Dit voorstel schetst een volledig nieuw farmacologisch doelwit voor PDD, namelijk het enzym GCase. Het stelt ook een volledig nieuwe therapie voor met behulp van het medicijn Ambroxol, een middel dat als veilig genoeg wordt beschouwd om aan zwangere vrouwen te geven, dat de GCase-functie heeft verbeterd in pilootstudies bij mensen. Deze strategie zou de onderliggende pathologie van PD kunnen stoppen of omkeren; het zou patiënten in staat kunnen stellen beter te worden. Bovendien zal het opnieuw gebruiken van een bestaand medicijn met een uitstekende staat van dienst op het gebied van veiligheid de tijd aanzienlijk verkorten om deze therapie algemeen te gebruiken, waardoor we het normaliter tientallen jaren durende ontwikkelingsproces van geneesmiddelen kunnen overslaan.

Deze studie zal de hypothese testen dat Ambroxol het verloop van cognitieve stoornissen of motorische functie bij PDD kan verbeteren door GCase-waarden in bloed en CSF te verhogen. De studiespecifieke doelstellingen zijn 1) het aantonen van de werkzaamheid van Ambroxol bij het verbeteren of vertragen van de progressie van cognitieve stoornissen, motorische symptomen of CSF/neuroimaging biomarkers, 2) het verkrijgen van aanvullende farmacokinetische en farmacodynamische gegevens voor gebruik in toekomstige onderzoeken en 3 ) om de veiligheid en verdraagbaarheid van Ambroxol bij patiënten met PDD aan te tonen.

Deze studie is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie van Ambroxol 1050 mg/dag bij personen met lichte tot matige PDD. Het is toegestaan, maar niet verplicht, dat deelnemers gelijktijdig worden behandeld in een stabiel regime voor de ziekte van Parkinson en dementie. Of u in aanmerking komt voor inschrijving, wordt in eerste instantie beoordeeld tijdens een of meer screeningsbezoeken, die binnen 28 dagen na de baseline moeten plaatsvinden. In aanmerking komende proefpersonen worden willekeurig (1:1) toegewezen tijdens het baselinebezoek aan een van de volgende twee groepen: Ambroxol 1050 mg/dag of placebo.

Patiënten zullen worden gerandomiseerd om placebo of Ambroxol (1050 mg) te krijgen. Deelnemers gerandomiseerd naar de Ambroxol-groep beginnen met een dosis van 225 mg (3 mg/kg/dag), die tweewekelijks wordt verhoogd met ~3 mg/kg tot een dosis van 1050 mg/dag (~ l5 mg/kg/dag).

Na 52 weken krijgen alle patiënten een 6 maanden durende open-label verlenging van Ambroxol 1050 mg/dag aangeboden.

Voor kleine AE's (bijv. GI-klachten), mogen patiënten de medicatiedosis over een langere periode spreiden, of de dosis verlagen tot de hoogst getolereerde dosis. Na 2 weken kan de dosering weer worden vervroegd. Voor significante maar niet-bedreigende laboratoriumafwijkingen kunnen de doses worden verlaagd tot de hoogst getolereerde dosis. Patiënten mogen stoppen met het innemen van medicatie als er bezorgdheid bestaat over een geneesmiddelreactie of een klinisch significante verandering in laboratoriumwaarden. Ze kunnen 2-4 weken nadat deze afwijkingen zijn verdwenen opnieuw worden uitgedaagd.

Als iemand een ernstige allergische reactie ervaart die mogelijk verband houdt met de onderzoeksmedicatie, wordt de deelnemer uit de studie gehaald.

De relatie tussen dosis-plasmaspiegel en plasmaconcentratie-respons zal worden beoordeeld door plasma Ambroxol-spiegels en lymfocyt-GCase te meten bij baseline en 2 weken na elke dosisverhoging. Na 12 weken zullen bloed en CSF Ambroxol en GCase-activiteit worden gekwantificeerd. Patiënten zullen worden gevolgd tijdens wekenscreening, baseline, week 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 en 52 voor bloedonderzoek, ECG en interview. Lichamelijk onderzoek vindt plaats bij alle bezoeken behalve week 2 en 8. Neurologisch onderzoek vindt plaats bij baseline en in week 6, 12, 18, 34, 42 en 52. Neuropsychologisch onderzoek en bewegingstesten vinden plaats op baseline, week 26 en week 52. Bij de screening en week 52 wordt een MRI gemaakt. CSF zal worden verzameld bij baseline, week 12 en week 52.

Patiënten ondergaan een klinische neuropsychologische beoordeling bij aanvang, week 26 en week 52. Bij elke beoordeling worden standaard cognitietests afgenomen, zoals de Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog), ADCS-Clinician's Global Impression of Change (CGIC), Parkinson Disease-Cognitive Rating Scale (PD-CRS), Clinical Dementia Rating Scale (CDR), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Trail Making Test (TRAILS), Stroop, Geriatric Depression Scale (GDS), Neuropsychological Inventory (NPI); en tests van de motorische functie/Parkinsonisme, zoals de motorische subschaal van UPDRS en Quantitative Movement Testing, inclusief Purdue Pegboard, Timed up and Go, en loopkinematica. MRI wordt uitgevoerd tijdens de screening en week 52. Mini-Mental Status Exam (MMSE) wordt uitgevoerd bij alle bezoeken behalve week 2 en 8. Een lumbaalpunctie zal worden uitgevoerd in Baseline, week 12 en week 52.

De primaire uitkomstmaten zijn de: ADAS-cog en de CGIC. Dit zijn standaard cognitieve en klinische metingen die in bijna alle cognitieve klinische onderzoeken worden gebruikt. Secundaire/verkennende uitkomstmaten zullen omvatten

1. Standaard cognitietests zoals de MMSE, MoCA, CDR, TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Testen van motorische functie/Parkinsonisme: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go en Quantitative Movement Testing
3. CSF en neuroimaging biomarkers