Ambroxol como tratamiento para la demencia de la enfermedad de Parkinson

La creciente prevalencia de la demencia es una grave amenaza para el sistema médico y la sociedad. Cerca de 500 000 canadienses padecen demencia y esta cifra aumentará a más de 1 millón en los próximos 20 años. La demencia ya le cuesta a la economía canadiense 15 mil millones de dólares al año. Si bien gran parte del enfoque de la demencia está en la enfermedad de Alzheimer, los estudios de autopsia sugieren que hasta el 30% de la demencia se debe a enfermedades causadas por la acumulación anormal de alfa-sinucleína (sinucleinopatías), como la demencia por enfermedad de Parkinson (PDD). Las personas con enfermedad de Parkinson (EP) suelen presentar síntomas motores, pero la enfermedad también se caracteriza por un deterioro cognitivo insidioso, que aumenta en relación con la duración de la enfermedad. La glucocerebrosidasa (GCasa) es una enzima degradante que reside en un compartimento subcelular llamado lisosoma y escinde un glicolípido neutro, el glucocerebrósido, presente en la membrana plasmática de la mayoría de las células. GCase está íntimamente relacionado con la EP. Ser un "portador asintomático" de una mutación de GCasa es actualmente el factor de riesgo genético más alto para la enfermedad de Parkinson, y algunos estudios sugieren que hasta 1/3 de los pacientes portan mutaciones.

Es muy probable que las reducciones en la actividad de GCasa también desempeñen un papel en la enfermedad de Parkinson esporádica, ya que estos pacientes tienen niveles más bajos de GCasa en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo, incluso cuando no portan un alelo de GCasa mutante. La reducción de GCasa genética o farmacológicamente en estudios con animales da como resultado un deterioro cognitivo. Los agregados que causan el deterioro pueden eliminarse mediante la reintroducción de GCasa normal en el cerebro. Además, la sobreexpresión de GCasa en el cerebro de un modelo de ratón con EP mejora la cognición. Por lo tanto, GCasa parece ser un objetivo excelente para una terapia que aborde la fisiopatología subyacente de PDD para mejorar o detener la progresión de la enfermedad.

Ambroxol es un expectorante que ha estado disponible sin receta en más de 50 países durante más de 30 años. Recientemente, Mahuran Lab identificó a Ambroxol mediante la selección de una biblioteca de compuestos como un agente que estabiliza la GCasa de tipo salvaje (normal). Al estabilizar la GCasa, Ambroxol puede aumentar notablemente la proteína y la actividad de la GCasa en fibroblastos normales y con enfermedad de Gaucher en dosis de 10 micromolar. Ambroxol también puede aumentar la GCasa en cultivos neuronales de ratones normales a más del 150 % de lo normal a una dosis de 30 micromolar. El ambroxol tiene buena lipofilicidad (cLogP = 2,8) y área de superficie polar baja (PSA 58 Å2), lo que predice una buena penetración en el SNC. Estudios no publicados realizados por la corporación ExSAR demuestran que en experimentos de dosis única y múltiple en ratas, el ambroxol cruzó rápidamente el cerebro y exhibió proporciones de concentración de cerebro a plasma de más de 10, lo que indica una penetración sobresaliente en el SNC. Ambroxol tiene un excelente historial de seguridad y se ha estudiado en más de 15 000 pacientes en más de 100 ensayos. El ambroxol se vende sin receta en gran parte del mundo como expectorante en dosis de 75-120 mg/día. Además, Ambroxol se considera tan seguro que está aprobado para uso intravenoso en mujeres embarazadas a una dosis de 1000 mg/día IV (15 mg/kg) para mejorar la maduración pulmonar fetal antes del parto prematuro. Se han realizado ensayos clínicos en más de 390 mujeres embarazadas utilizando dosis de hasta 3000 mg en un día y 1300 mg/día durante un máximo de 33 días. A los recién nacidos gravemente enfermos también se les han administrado dosis de hasta 30 mg/kg para la dificultad respiratoria. El hecho de que Ambroxol se haya utilizado en dosis muy altas en mujeres embarazadas y recién nacidos sugiere que estas dosis son seguras. En estudios piloto, Ambroxol fue eficaz para mejorar la función de GCasa en humanos. En un ensayo dirigido a la enfermedad de Gaucher no neurológica, 12 pacientes recibieron 150 mg/día durante 6 meses y todos menos uno tuvieron una mejoría medible. La mejor respuesta fue en el paciente más ligero (que recibió 3 mg/kg/día), lo que sugiere que el Ambroxol estaba subdosificado. También se administró ambroxol a tres pacientes japoneses con enfermedad de Gaucher con enfermedad neurológica grave, a 1000-3000 mg/día durante 12-31 meses. Estos pacientes tuvieron mejoras en la frecuencia de las convulsiones y los síntomas neurológicos; un paciente recuperó la capacidad de sentarse sin apoyo y caminar.

Ambroxol nunca se ha examinado en pacientes con EP o demencia con cuerpos de Lewy; sin embargo, se han sugerido ensayos de terapia farmacológica con chaperonas en una revisión reciente en la revista "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Un resultado exitoso de este ensayo acelerará en gran medida el desarrollo de terapias para enfermedades neurodegenerativas. Esta propuesta describe un objetivo farmacológico completamente nuevo para PDD, a saber, la enzima GCasa. También propone una terapia completamente novedosa utilizando el fármaco Ambroxol, un agente considerado lo suficientemente seguro para administrar a mujeres embarazadas, que ha mejorado la función de GCasa en estudios piloto en humanos. Esta estrategia podría detener o revertir la patología subyacente de la EP; podría permitir que los pacientes mejoren. Además, la reorientación de un medicamento existente con un excelente historial de seguridad acortará en gran medida el tiempo necesario para llevar esta terapia al uso general, permitiéndonos saltarnos el proceso de desarrollo de fármacos que normalmente lleva décadas.

Este estudio probará la hipótesis de que Ambroxol puede mejorar el curso del deterioro cognitivo o la función motora en PDD al elevar los niveles de GCasa en sangre y LCR. Los objetivos específicos del estudio serán 1) demostrar la eficacia de Ambroxol para mejorar o retrasar la progresión de los déficits cognitivos, los síntomas motores o los biomarcadores de LCR/neuroimagen, 2) adquirir datos farmacocinéticos y farmacodinámicos adicionales para su uso en ensayos futuros y 3 ) para demostrar la seguridad y tolerabilidad de Ambroxol en pacientes con PDD.

Este estudio es un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego de Ambroxol 1050 mg/día en personas con PDD de leve a moderado. Se permitirá, pero no se exigirá, que los participantes reciban un tratamiento concomitante en un régimen estable para la enfermedad de Parkinson y la demencia. La elegibilidad para la inscripción se evaluará inicialmente en una o más visitas de detección, que se realizarán dentro de los 28 días posteriores a la línea de base. Los sujetos elegibles serán asignados al azar (1:1) en la visita inicial a uno de los siguientes dos grupos: Ambroxol 1050 mg/día o placebo.

Los pacientes serán aleatorizados para recibir placebo o Ambroxol (1050 mg). Los participantes asignados al azar al grupo de Ambroxol comenzarán con una dosis de 225 mg (3 mg/kg/día), aumentando cada dos semanas en ~3 mg/kg a una dosis de 1050 mg/día (~15 mg/kg/día).

Después de 52 semanas, a todos los pacientes se les ofrecerá una extensión abierta de 6 meses de Ambroxol 1050 mg/día.

Para EA menores (p. ej. molestias gastrointestinales), los pacientes podrán distribuir la dosis del medicamento en un intervalo más largo o reducir la dosis a la dosis más alta tolerada. La dosis se puede adelantar nuevamente después de 2 semanas. Para anormalidades de laboratorio significativas pero no amenazantes, las dosis pueden reducirse a la dosis más alta tolerada. Se permitirá que los pacientes dejen de tomar la medicación si hay alguna preocupación sobre una reacción al fármaco o una alteración clínicamente significativa en los valores de laboratorio. Se pueden volver a desafiar de 2 a 4 semanas después de que se hayan resuelto estas anomalías.

Si uno experimenta una reacción alérgica grave que posiblemente esté relacionada con el medicamento del estudio, el participante será descontinuado del ensayo.

Las relaciones dosis-nivel plasmático y concentración plasmática-respuesta se evaluarán midiendo los niveles plasmáticos de Ambroxol y la GCasa de linfocitos al inicio del estudio y 2 semanas después de cada aumento de dosis. A las 12 semanas, se cuantificará la actividad de Ambroxol y GCasa en sangre y LCR. Los pacientes serán seguidos en las semanas de selección, línea de base, semana 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 y 52 para análisis de sangre, ECG y entrevista. El examen físico se realiza en todas las visitas excepto en las semanas 2 y 8. Los exámenes neurológicos se realizan al inicio y en las semanas 6, 12, 18, 34, 42 y 52. El examen neuropsicológico y las pruebas de movimiento se realizarán al inicio, en la semana 26 y en la semana 52. Se realizará una resonancia magnética en la selección y en la semana 52. El LCR se recolectará al inicio del estudio, la semana 12 y la semana 52.

Los pacientes se someterán a una evaluación neuropsicológica clínica al inicio, en la semana 26 y en la semana 52. En cada evaluación, se les administrarán pruebas estándar de cognición, como la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog), la Impresión Global de Cambio del Clínico de ADCS (CGIC), la Escala de Calificación Cognitiva de la Enfermedad de Parkinson (PD-CRS), Escala de calificación de demencia clínica (CDR), Evaluación cognitiva de Montreal (MoCA), Prueba de creación de senderos (TRAILS), Stroop, Escala de depresión geriátrica (GDS), Inventario neuropsicológico (NPI); y pruebas de función motora/parkinsonismo, como la subescala motora de UPDRS y las pruebas de movimiento cuantitativo, que incluyen Purdue Pegboard, Timed up and Go y cinemática de la marcha. La resonancia magnética se realizará durante la selección y la semana 52. Se realizará un miniexamen del estado mental (MMSE) en todas las visitas, excepto en las semanas 2 y 8. Se realizará una punción lumbar al inicio, la semana 12 y la semana 52.

Las medidas de Resultado Primario serán el: ADAS-cog y el CGIC. Estas son medidas cognitivas y clínicas estándar utilizadas en casi todos los ensayos clínicos cognitivos. Las medidas de resultado secundarias/exploratorias incluirán

1. Pruebas estándar de cognición como MMSE, MoCA, CDR, TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Pruebas de función motora/parkinsonismo: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go y pruebas de movimiento cuantitativo
3. LCR y biomarcadores de neuroimagen