Ambroxol como um tratamento para a demência da doença de Parkinson

A crescente prevalência de demência é uma séria ameaça para o sistema médico e para a sociedade. Cerca de 500.000 canadenses sofrem de demência, e esse número aumentará para mais de 1 milhão nos próximos 20 anos. A demência já custa à economia canadense 15 bilhões de dólares por ano. Embora grande parte do foco da demência esteja na doença de Alzheimer, estudos de autópsia sugerem que até 30% da demência se deve a doenças causadas pelo acúmulo anormal de alfa-sinucleína (sinucleinopatias), como a demência da doença de Parkinson (PDD). Pessoas com doença de Parkinson (DP) geralmente apresentam sintomas motores, mas a doença também é caracterizada por declínio cognitivo insidioso, aumentando em relação à duração da doença. A glicocerebrosidase (GCase) é uma enzima degradativa que reside em um compartimento subcelular denominado lisossomo e cliva um glicolipídeo neutro, o glicocerebrosídeo, presente na membrana plasmática da maioria das células. A GCase está intimamente ligada à DP. Ser um "portador assintomático" de uma mutação GCase é atualmente o maior fator de risco genético para DP, com alguns estudos sugerindo que até 1/3 dos pacientes carregam mutações.

As reduções na atividade da GCase provavelmente também desempenham um papel na DP esporádica, pois esses pacientes têm níveis mais baixos de GCase no cérebro e no líquido cefalorraquidiano, mesmo quando não carregam um alelo GCase mutante. A redução genética ou farmacológica da GCase em estudos com animais resulta em comprometimento cognitivo. Os agregados que causam a deficiência podem ser eliminados pela reintrodução da GCase normal de volta ao cérebro. Além disso, a superexpressão de GCase no cérebro de um modelo de camundongo com DP melhora a cognição. GCase, portanto, parece ser um excelente alvo para uma terapia que aborda a fisiopatologia subjacente do PDD para melhorar ou interromper a progressão da doença.

Ambroxol é um expectorante que está disponível sem receita em mais de 50 países há mais de 30 anos. Recentemente, o Mahuran Lab identificou o Ambroxol por meio da triagem de uma biblioteca de compostos como um agente que estabiliza a GCase de tipo selvagem (normal). Ao estabilizar a GCase, o Ambroxol é capaz de aumentar acentuadamente a proteína e a atividade da GCase em fibroblastos normais e com doença de Gaucher em doses de 10 micromolares. O ambroxol também pode aumentar a GCase em culturas neuronais de camundongos normais para mais de 150% do normal em uma dose de 30 micromolar. O ambroxol tem boa lipofilicidade (cLogP = 2,8) e baixa área de superfície polar (PSA 58 Å2), predizendo boa penetração no SNC. Estudos não publicados realizados pela corporação ExSAR demonstram que em experimentos de dose única e múltipla em ratos, o ambroxol atravessou rapidamente o cérebro e exibiu razões de concentração do cérebro para o plasma superiores a 10, indicando excelente penetração no SNC. O ambroxol tem um excelente histórico de segurança e foi estudado em mais de 15.000 pacientes em mais de 100 ensaios. O ambroxol é vendido sem receita em grande parte do mundo como expectorante em doses de 75-120 mg/dia. Além disso, o ambroxol é considerado tão seguro que foi aprovado para uso intravenoso em gestantes na dose de 1.000 mg/dia IV (15 mg/kg) para melhorar a maturação pulmonar fetal antes do parto prematuro. Ensaios clínicos em mais de 390 gestantes foram realizados com doses de até 3.000 mg em um dia e 1.300 mg/dia por até 33 dias. Recém-nascidos gravemente doentes também receberam doses de até 30 mg/kg para desconforto respiratório. O fato de Ambroxol ter sido usado em doses muito altas em mulheres grávidas e recém-nascidos sugere que essas doses são seguras. Em estudos piloto, o Ambroxol foi eficaz em melhorar a função da GCase em humanos. Em um estudo voltado para a doença de Gaucher não neurológica, 12 pacientes receberam 150 mg/dia por 6 meses, e todos, exceto um, tiveram alguma melhora mensurável. A melhor resposta ocorreu no paciente mais leve (que recebeu 3 mg/kg/dia), sugerindo que o Ambroxol estava subdosado. Ambroxol também foi administrado a três pacientes japoneses com doença de Gaucher com doença neurológica grave, na dose de 1.000-3.000 mg/dia por 12-31 meses. Esses pacientes tiveram melhoras na frequência de convulsões e sintomas neurológicos; um paciente recuperou a capacidade de sentar sem apoio e andar.

O ambroxol nunca foi examinado em pacientes com DP ou Lewy Body Dementia; no entanto, testes de terapia farmacológica com acompanhante foram sugeridos em uma revisão recente na revista "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Um resultado bem-sucedido desse estudo acelerará muito o desenvolvimento de terapias para doenças neurodegenerativas. Esta proposta descreve um alvo farmacológico completamente novo para PDD, ou seja, a enzima GCase. Ele também propõe uma terapia completamente nova usando o medicamento Ambroxol, um agente considerado seguro o suficiente para administrar a mulheres grávidas, que melhorou a função da GCase em estudos piloto em humanos. Essa estratégia pode interromper ou reverter a patologia subjacente da DP; pode permitir que os pacientes melhorem. Além disso, reaproveitar um medicamento existente com excelente registro de segurança reduzirá muito o tempo para trazer essa terapia para uso geral, permitindo-nos saltar o processo de desenvolvimento de medicamentos normalmente de décadas.

Este estudo testará a hipótese de que o ambroxol pode melhorar o curso do comprometimento cognitivo ou da função motora no PDD ao aumentar os níveis de GCase no sangue e no LCR. Os objetivos específicos do estudo serão 1) demonstrar a eficácia do Ambroxol em melhorar ou retardar a progressão de déficits cognitivos, sintomas motores ou biomarcadores de neuroimagem/LCR, 2) adquirir dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos adicionais para uso em ensaios futuros e 3 ) para demonstrar a segurança e tolerabilidade do Ambroxol em pacientes com PDD.

Este estudo é um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego de Ambroxol 1.050 mg/dia em indivíduos com PDD leve a moderada. Os participantes terão permissão, mas não serão obrigados a receber tratamento concomitante em um regime estável para doença de Parkinson e demência. A elegibilidade para inscrição será avaliada inicialmente em uma ou mais visitas de triagem, que devem ocorrer dentro de 28 dias da linha de base. Os indivíduos elegíveis serão designados aleatoriamente (1:1) na visita inicial a um dos dois grupos a seguir: Ambroxol 1.050 mg/dia ou placebo.

Os pacientes serão randomizados para receber placebo ou Ambroxol (1050mg). Os participantes randomizados para o grupo Ambroxol começarão com uma dose de 225mg (3 mg/kg/dia), aumentando quinzenalmente em ~3mg/kg para uma dose de 1050 mg/dia (~15 mg/kg/dia).

Após 52 semanas, todos os pacientes receberão uma extensão aberta de 6 meses de Ambroxol 1.050 mg/dia.

Para EAs menores (por exemplo, Desconforto gastrointestinal), os pacientes poderão distribuir a dose do medicamento por um intervalo mais longo ou reduzir a dose para a dose mais alta tolerada. A dose pode ser avançada novamente após 2 semanas. Para anormalidades laboratoriais significativas, mas não ameaçadoras, as doses podem ser reduzidas para a dose mais alta tolerada. Os pacientes poderão parar de tomar a medicação se houver preocupação com uma reação medicamentosa ou uma alteração clinicamente significativa nos valores laboratoriais. Eles podem ser desafiados novamente 2 a 4 semanas após a resolução dessas anormalidades.

Se alguém tiver uma reação alérgica grave possivelmente relacionada à medicação do estudo, o participante será descontinuado do estudo.

O nível de dose no plasma e as relações de resposta de concentração no plasma serão avaliados medindo os níveis de Ambroxol no plasma e GCase de linfócitos na linha de base e 2 semanas após cada escalonamento de dose. Às 12 semanas, sangue e CSF Ambroxol e atividade GCase serão quantificados. Os pacientes serão acompanhados nas semanas de triagem, linha de base, semana 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 e 52 para exames de sangue, ECG e entrevista. O exame físico ocorre em todas as visitas, exceto nas semanas 2 e 8. Os exames neurológicos ocorrem no início e nas semanas 6, 12, 18, 34, 42 e 52. O exame neuropsicológico e o teste de movimento ocorrerão na linha de base, semana 26 e semana 52. Uma ressonância magnética será realizada na triagem e na semana 52. O CSF será coletado no início, semana 12 e semana 52.

Os pacientes serão submetidos a avaliação neuropsicológica clínica na linha de base, semana 26 e semana 52. Em cada avaliação, serão administrados testes padrão de cognição, como a subescala cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog), Impressão Global de Mudança do ADCS-Clinician (CGIC), Escala de Avaliação Cognitiva da Doença de Parkinson (PD-CRS), Escala Clínica de Demência (CDR), Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA), Teste de Trilhas (TRAILS), Stroop, Escala de Depressão Geriátrica (GDS), Inventário Neuropsicológico (NPI); e testes de função motora/Parkinsonismo, como a subescala motora de UPDRS e Teste de Movimento Quantitativo, incluindo Purdue Pegboard, Timed up and Go e marcha cinemática. A ressonância magnética será realizada durante a triagem e na semana 52. O miniexame do estado mental (MMSE) será realizado em todas as visitas, exceto nas semanas 2 e 8. Uma punção lombar será realizada na linha de base, semana 12 e semana 52.

As medidas de Resultado Primário serão: ADAS-cog e CGIC. Estas são medidas cognitivas e clínicas padrão usadas em quase todos os ensaios clínicos cognitivos. As medidas de resultados secundários/exploratórios incluirão

1. Testes padrão de cognição, como MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Testes de função motora/Parkinsonismo: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go e Teste de Movimento Quantitativo
3. LCR e biomarcadores de neuroimagem