Ambroxol come trattamento per la demenza del morbo di Parkinson

La crescente prevalenza della demenza è una seria minaccia per il sistema medico e la società. Circa 500.000 canadesi sono affetti da demenza e questo numero salirà a più di 1 milione nei prossimi 20 anni. La demenza costa già all'economia canadese 15 miliardi di dollari all'anno. Mentre gran parte del focus della demenza è sulla malattia di Alzheimer, studi autoptici suggeriscono che fino al 30% della demenza è dovuta a malattie causate da un accumulo anormale di alfa-sinucleina (sinucleinopatie) come la demenza del morbo di Parkinson (PDD). Le persone con malattia di Parkinson (MdP) presentano tipicamente sintomi motori, ma la malattia è anche caratterizzata da un insidioso declino cognitivo, crescente in relazione alla durata della malattia. La glucocerebrosidasi (GCase) è un enzima degradativo che risiede in un compartimento subcellulare chiamato lisosoma e scinde un glicolipide neutro, il glucocerebroside, presente nella membrana plasmatica della maggior parte delle cellule. GCase è intimamente legato al PD. Essere un "portatore asintomatico" di una mutazione GCase è attualmente il più alto fattore di rischio genetico per PD, con alcuni studi che suggeriscono che fino a 1/3 dei pazienti porta mutazioni.

Molto probabilmente anche le riduzioni dell'attività GCase svolgono un ruolo nel PD sporadico, poiché questi pazienti hanno livelli più bassi di GCase nel cervello e nel liquido cerebrospinale, anche quando non portano un allele GCase mutante. La riduzione genetica o farmacologica di GCase negli studi sugli animali provoca un deterioramento cognitivo. Gli aggregati che causano il danno possono essere eliminati reintroducendo il normale GCase nel cervello. Inoltre, la sovraespressione di GCase nel cervello di un modello di topo PD migliora la cognizione. GCase sembra quindi essere un bersaglio eccellente per una terapia che affronti la patofisiologia alla base del PDD per migliorare o arrestare la progressione della malattia.

Ambroxol è un espettorante disponibile al banco in più di 50 paesi da oltre 30 anni. Recentemente, il Mahuran Lab ha identificato l'Ambroxol analizzando una libreria di composti come un agente che stabilizza il GCase wild-type (normale). Stabilizzando GCase, Ambroxol è in grado di aumentare notevolmente la proteina GCase e l'attività nei fibroblasti normali e della malattia di Gaucher a dosi di 10 micromolari. Ambroxol può anche aumentare GCase nelle normali colture neuronali di topo a oltre il 150% del normale a una dose di 30 micromolare. L'ambroxolo ha una buona lipofilia (cLogP = 2,8) e una bassa superficie polare (PSA 58 Å2), predicendo una buona penetrazione nel sistema nervoso centrale. Studi non pubblicati eseguiti dalla società ExSAR dimostrano che in esperimenti con dose singola e multipla nei ratti, l'Ambroxol è passato rapidamente nel cervello e ha mostrato rapporti di concentrazione cervello-plasma superiori a 10, indicando un'eccezionale penetrazione nel sistema nervoso centrale. Ambroxol ha un eccellente record di sicurezza ed è stato studiato in > 15.000 pazienti in più di 100 studi. Ambroxol è venduto al banco in gran parte del mondo come espettorante a dosi di 75-120 mg/giorno. Inoltre, l'Ambroxol è considerato così sicuro da essere approvato per l'uso endovenoso nelle donne in gravidanza alla dose di 1000 mg/giorno EV (15 mg/kg) per migliorare la maturazione polmonare fetale prima del parto prematuro. Sono stati condotti studi clinici su oltre 390 donne in gravidanza utilizzando dosi fino a 3000 mg in un giorno e 1300 mg/giorno per un massimo di 33 giorni. Anche ai neonati in condizioni critiche sono state somministrate dosi fino a 30 mg/kg per distress respiratorio. Il fatto che Ambroxol sia stato usato a dosi molto elevate nelle donne in gravidanza e nei neonati suggerisce che queste dosi sono sicure. Negli studi pilota, Ambroxol è stato efficace nel migliorare la funzione GCase negli esseri umani. In uno studio mirato alla malattia di Gaucher non neurologica, 12 pazienti hanno ricevuto 150 mg/giorno per 6 mesi e tutti tranne uno hanno avuto un miglioramento misurabile. La migliore risposta è stata nel paziente più leggero (che ha ricevuto 3 mg/kg/die), suggerendo che Ambroxol era sottodosato. Ambroxol è stato anche somministrato a tre pazienti giapponesi con malattia di Gaucher con grave malattia neurologica, a 1000-3000 mg/giorno per 12-31 mesi. Questi pazienti hanno avuto miglioramenti nella frequenza delle crisi e nei sintomi neurologici; un paziente ha riacquistato la capacità di stare seduto senza sostegno e di camminare.

L'Ambroxol non è mai stato esaminato nei pazienti con PD o demenza a corpi di Lewy; tuttavia, in una recente recensione sulla rivista "The Proceedings of the National Academy of Sciences" sono state suggerite prove di terapia farmacologica con chaperone. Un esito positivo di questo studio accelererà notevolmente lo sviluppo di terapie per le malattie neurodegenerative. Questa proposta delinea un obiettivo farmacologico completamente nuovo per PDD, vale a dire l'enzima GCase. Propone inoltre una terapia completamente nuova utilizzando il farmaco Ambroxol, un agente considerato abbastanza sicuro da essere somministrato alle donne in gravidanza, che ha migliorato la funzione GCase negli studi pilota sugli esseri umani. Questa strategia potrebbe fermare o invertire la patologia sottostante del PD; potrebbe consentire ai pazienti di migliorare. Inoltre, riutilizzare un farmaco esistente con un eccellente record di sicurezza ridurrà notevolmente i tempi per portare questa terapia all'uso generale, permettendoci di saltare il processo di sviluppo del farmaco normalmente lungo decenni.

Questo studio metterà alla prova l'ipotesi che Ambroxol possa migliorare il decorso del deterioramento cognitivo o della funzione motoria nel PDD aumentando i livelli di GCase nel sangue e nel liquido cerebrospinale. Gli obiettivi specifici dello studio saranno 1) dimostrare l'efficacia di Ambroxol nel migliorare o rallentare la progressione di deficit cognitivi, sintomi motori o biomarcatori CSF/neuroimaging, 2) acquisire ulteriori dati farmacocinetici e farmacodinamici da utilizzare in studi futuri e 3 ) per dimostrare la sicurezza e la tollerabilità di Ambroxol nei pazienti con PDD.

Questo studio è uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco di Ambroxol 1050 mg/die in individui con PDD da lieve a moderato. Ai partecipanti sarà consentito ma non richiesto di ricevere un trattamento concomitante in un regime stabile per il morbo di Parkinson e la demenza. L'idoneità all'arruolamento sarà valutata inizialmente in occasione di una o più visite di screening, che devono avvenire entro 28 giorni dal basale. I soggetti idonei verranno assegnati in modo casuale (1:1) alla visita di riferimento a uno dei seguenti due gruppi: Ambroxol 1050 mg/die o placebo.

I pazienti saranno randomizzati a ricevere placebo o Ambroxol (1050 mg). I partecipanti randomizzati al gruppo Ambroxol inizieranno con una dose di 225 mg (3 mg/kg/giorno), aumentando bisettimanalmente di ~ 3 mg/kg fino a una dose di 1050 mg/giorno (~ l5 mg/kg/giorno).

Dopo 52 settimane, a tutti i pazienti verrà offerta un'estensione in aperto di 6 mesi di Ambroxol 1050 mg/die.

Per gli eventi avversi minori (ad es. disturbi gastrointestinali), i pazienti potranno distribuire la dose del farmaco su un intervallo più lungo o ridurre la dose alla dose massima tollerata. La dose può essere aumentata nuovamente dopo 2 settimane. Per anomalie di laboratorio significative ma non pericolose, le dosi possono essere ridotte alla massima dose tollerata. I pazienti potranno interrompere l'assunzione di farmaci se vi è preoccupazione per una reazione al farmaco di un'alterazione clinicamente significativa dei valori di laboratorio. Possono essere riproposti 2-4 settimane dopo che queste anomalie si sono risolte.

Se si verifica una grave reazione allergica eventualmente correlata al farmaco in studio, il partecipante verrà interrotto dalla sperimentazione.

Le relazioni dose-plasma e concentrazione plasmatica-risposta saranno valutate misurando i livelli plasmatici di Ambroxol e il GCase dei linfociti al basale e 2 settimane dopo ogni aumento della dose. A 12 settimane, verrà quantificata l'attività di Ambroxol e GCase nel sangue e nel liquido cerebrospinale. I pazienti saranno seguiti alle settimane di screening, basale, settimana 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 e 52 per analisi del sangue, ECG e colloquio. L'esame obiettivo si verifica a tutte le visite tranne la settimana 2 e 8. Gli esami neurologici si verificano al basale e alle settimane 6, 12, 18, 34, 42 e 52. L'esame neuropsicologico e il test del movimento si svolgeranno al basale, alla settimana 26 e alla settimana 52. Una risonanza magnetica verrà eseguita allo screening e alla settimana 52. Il CSF sarà raccolto al basale, alla settimana 12 e alla settimana 52.

I pazienti saranno sottoposti a valutazione neuropsicologica clinica al basale, alla settimana 26 e alla settimana 52. Ad ogni valutazione verranno somministrati test standard di cognizione come l'Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog), ADCS-Clinician's Global Impression of Change (CGIC), Parkinson Disease-Cognitive Rating Scale (PD-CRS), Clinical Dementia Rating Scale (CDR), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Trail Making Test (TRAILS), Stroop, Geriatric Depression Scale (GDS), Neuropsychological Inventory (NPI); e test di funzione motoria/Parkinsonismo come la sottoscala motoria di UPDRS e Quantitative Movement Testing, tra cui Purdue Pegboard, Timed up and Go e cinematica dell'andatura. La risonanza magnetica verrà eseguita durante lo screening e la settimana 52. Il Mini-Mental Status Exam (MMSE) verrà eseguito in tutte le visite tranne le settimane 2 e 8. Verrà eseguita una puntura lombare al basale, settimana 12 e settimana 52.

Le misure di esito primario saranno: ADAS-cog e CGIC. Si tratta di misure cognitive e cliniche standard utilizzate in quasi tutti gli studi clinici cognitivi. Le misure di esito secondarie/esplorative includeranno

1. Test standard di cognizione come MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Test di funzione motoria/Parkinsonismo: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go e test di movimento quantitativo
3. Biomarcatori CSF e Neuroimaging