Ambroxol jako léčba Parkinsonovy choroby Demence

Rostoucí prevalence demence je vážnou hrozbou pro lékařský systém a společnost. Asi 500 000 Kanaďanů je postiženo demencí a toto číslo v příštích 20 letech vzroste na více než 1 milion. Demence již stojí kanadskou ekonomiku 15 miliard dolarů ročně. Zatímco velká část demence je zaměřena na Alzheimerovu chorobu, pitevní studie naznačují, že až 30 % demence je způsobeno nemocemi způsobenými abnormální akumulací alfa-synukleinu (synukleinopatie), jako je Parkinsonova nemoc demence (PDD). Lidé s Parkinsonovou nemocí (PD) mají typicky motorické symptomy, ale toto onemocnění je také charakterizováno záludným kognitivním poklesem, který se zvyšuje v závislosti na délce trvání onemocnění. Glukocerebrosidáza (GCase) je degradační enzym, který sídlí v subcelulárním kompartmentu zvaném lysozom a štěpí neutrální glykolipid, glukocerebrosid, přítomný v plazmatické membráně většiny buněk. GCase je úzce spojena s PD. Být „asymptomatickým přenašečem“ mutace GCase je v současnosti nejvyšším genetickým rizikovým faktorem pro PD, přičemž některé studie naznačují, že až 1/3 pacientů má mutace.

Snížení aktivity GCázy s největší pravděpodobností také hraje roli u sporadické PD, protože tito pacienti mají nižší hladiny GCázy v mozku a mozkomíšním moku, i když nenesou mutantní alelu GCázy. Snížení GCase geneticky nebo farmakologicky ve studiích na zvířatech má za následek kognitivní poruchy. Agregáty způsobující poškození mohou být odstraněny opětovným zavedením normální GCázy zpět do mozku. Navíc nadměrná exprese GCase v mozku PD myšího modelu zlepšuje kognici. GCase se proto zdá být vynikajícím cílem pro terapii, která řeší základní patofyziologii PDD s cílem zlepšit nebo zastavit progresi onemocnění.

Ambroxol je expektorans, který je již více než 30 let volně prodejný ve více než 50 zemích. Nedávno Mahuran Lab identifikovala Ambroxol screeningem knihovny sloučenin jako činidlo, které stabilizuje divokou (normální) GCase. Stabilizací GCase je Ambroxol schopen výrazně zvýšit protein a aktivitu GCase u normálních fibroblastů a fibroblastů s Gaucherovou chorobou v dávkách 10 mikromolárních. Ambroxol může také zvýšit GCase v normálních myších neuronových kulturách na více než 150 % normální hodnoty při dávce 30 mikromolární. Ambroxol má dobrou lipofilitu (cLogP = 2,8) a nízký polární povrch (PSA 58 Á2), což předpovídá dobrou penetraci do CNS. Nepublikované studie provedené společností ExSAR ukazují, že v experimentech s jednou a více dávkami u potkanů ​​Ambroxol rychle pronikl do mozku a vykazoval poměry koncentrace v mozku k plazmě vyšší než 10, což ukazuje na vynikající penetraci do CNS. Ambroxol má vynikající bezpečnostní výsledky a byl studován u > 15 000 pacientů ve více než 100 studiích. Ambroxol je volně prodejný ve většině světa jako expektorans v dávkách 75-120 mg/den. Kromě toho je Ambroxol považován za natolik bezpečný, že je schválen pro intravenózní použití u těhotných žen v dávce 1000 mg/den IV (15 mg/kg) ke zlepšení zrání plic plodu před předčasným porodem. Klinické studie u více než 390 těhotných žen byly provedeny s použitím dávek až 3000 mg za jeden den a 1300 mg/den po dobu až 33 dnů. Kriticky nemocným novorozencům byly také podávány dávky až 30 mg/kg na respirační potíže. Skutečnost, že Ambroxol byl používán ve velmi vysokých dávkách u těhotných žen a novorozenců, naznačuje, že tyto dávky jsou bezpečné. V pilotních studiích byl Ambroxol účinný při zlepšování funkce GCase u lidí. Ve studii zaměřené na neneurologickou Gaucherovu chorobu dostávalo 12 pacientů 150 mg/den po dobu 6 měsíců a všichni kromě jednoho zaznamenali určité měřitelné zlepšení. Nejlepší odpověď byla u nejlehčího pacienta (který dostával 3 mg/kg/den), což naznačuje, že Ambroxol byl poddávkován. Ambroxol byl také podáván třem japonským pacientům s Gaucherovou chorobou se závažným neurologickým onemocněním v dávce 1000-3000 mg/den po dobu 12-31 měsíců. U těchto pacientů došlo ke zlepšení frekvence záchvatů a neurologických symptomů; jeden pacient znovu získal schopnost sedět bez opory a chodit.

Ambroxol nebyl nikdy vyšetřován u pacientů s PD nebo demencí s Lewyho tělísky; nicméně v nedávném přehledu v časopise "The Proceedings of the National Academy of Sciences" byly navrženy zkoušky farmakologické chaperonové terapie. Úspěšný výsledek této studie výrazně urychlí vývoj terapeutik pro neurodegenerativní onemocnění. Tento návrh nastiňuje zcela nový farmakologický cíl pro PDD, konkrétně enzym GCase. Navrhuje také zcela novou terapii pomocí léku Ambroxol, což je látka považovaná za dostatečně bezpečnou pro podávání těhotným ženám, která v pilotních studiích na lidech zlepšila funkci GCase. Tato strategie by mohla zastavit nebo zvrátit základní patologii PD; mohlo by to umožnit pacientům zlepšit se. Kromě toho, opětovné použití stávajícího léku s vynikajícími bezpečnostními záznamy výrazně zkrátí čas pro všeobecné použití této terapie, což nám umožní přeskočit normálně desetiletí trvající proces vývoje léku.

Tato studie bude testovat hypotézu, že Ambroxol může zlepšit průběh kognitivní poruchy nebo motorické funkce u PDD zvýšením hladin GCase v krvi a CSF. Specifickými cíli studie bude 1) prokázat účinnost ambroxolu při zlepšování nebo zpomalování progrese kognitivních deficitů, motorických symptomů nebo biomarkerů CSF/neuroimagingu, 2) získat další farmakokinetické a farmakodynamické údaje pro použití v budoucích studiích a 3 ) k prokázání bezpečnosti a snášenlivosti Ambroxolu u pacientů s PDD.

Tato studie je randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie Ambroxolu 1050 mg/den u jedinců s mírnou až středně závažnou PDD. Účastníkům bude dovoleno, ale nebude se od nich vyžadovat souběžná léčba Parkinsonovy choroby a demence ve stabilním režimu. Způsobilost k zápisu bude nejprve posouzena při jedné nebo více screeningových návštěvách, které se mají uskutečnit do 28 dnů od základního stavu. Vhodní jedinci budou náhodně rozděleni (1:1) při základní návštěvě do jedné z následujících dvou skupin: Ambroxol 1050 mg/den nebo placebo.

Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali placebo nebo Ambroxol (1050 mg). Účastníci randomizovaní do ambroxolové skupiny začnou s dávkou 225 mg (3 mg/kg/den), která se každé dva týdny zvyšuje o ~3 mg/kg na dávku 1050 mg/den (~15 mg/kg/den).

Po 52 týdnech bude všem pacientům nabídnuto 6měsíční otevřené prodloužení podávání Ambroxolu 1050 mg/den.

U menších AE (např. GI potíže), bude pacientům umožněno rozložit dávku léku na delší interval nebo snížit dávku na nejvyšší tolerovanou dávku. Dávku lze znovu zvýšit po 2 týdnech. U významných, ale neohrožujících laboratorních abnormalit lze dávky snížit na nejvyšší tolerovanou dávku. Pacientům bude povoleno přestat užívat léky, pokud mají obavy z lékové reakce nebo klinicky významné změny laboratorních hodnot. Mohou být znovu nasazeny 2-4 týdny po vymizení těchto abnormalit.

Pokud se u jednoho objeví závažná alergická reakce, která pravděpodobně souvisí se studovaným lékem, bude účastník ze studie vyřazen.

Vztah mezi dávkou a hladinou v plazmě a plazmatickou koncentrací a odezvou bude hodnocen měřením hladin ambroxolu v plazmě a lymfocytární GCase na začátku a 2 týdny po každé eskalaci dávky. Po 12 týdnech bude kvantifikována krev a aktivita ambroxolu v CSF a GCase. Pacienti budou sledováni v týdnech screeningu, výchozího stavu, 2., 4., 6., 8., 12., 18., 26., 34., 42. a 52. týdne na vyšetření krve, EKG a pohovor. Fyzikální vyšetření se provádí při všech návštěvách kromě týdne 2 a 8. Neurologická vyšetření probíhají na začátku a v týdnech 6, 12, 18, 34, 42 a 52. Neuropsychologické vyšetření a pohybové testování se uskuteční na začátku, 26. a 52. týden. Při screeningu a 52. týdnu bude provedena magnetická rezonance. CSF bude odebrán na začátku, v týdnu 12 a v týdnu 52.

Pacienti podstoupí klinické neuropsychologické vyšetření na začátku, 26. a 52. týden. Při každém hodnocení jim budou poskytnuty standardní kognitivní testy, jako je kognitivní subškála Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog), ADCS-Clinician's Global Impression of Change (CGIC), Parkinsonova nemoc-kognitivní hodnotící škála (PD-CRS), Klinická hodnocení demence (CDR), Montrealské kognitivní hodnocení (MoCA), Trail Making Test (TRAILS), Stroop, Škála geriatrické deprese (GDS), Neuropsychologický inventář (NPI); a testy motorických funkcí/parkinsonismu, jako je motorická subškála UPDRS a kvantitativní pohybové testování, včetně Purdue Pegboard, Timed up and Go a kinematiky chůze. MRI bude provedena během screeningu a 52. týdne. Mini-Mental Status Exam (MMSE) bude prováděna u všech návštěv kromě týdnů 2 a 8. Lumbální punkce bude provedena na začátku, 12. a 52. týden.

Primární výstupní opatření budou: ADAS-cog a CGIC. Toto jsou standardní kognitivní a klinická měření používaná téměř ve všech kognitivních klinických studiích. Sekundární/průzkumná výstupní opatření budou zahrnovat

1. Standardní testy kognice, jako je MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Testy motorických funkcí/parkinsonismu: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go a kvantitativní pohybové testování
3. CSF a neurozobrazovací biomarkery