파킨슨병 치매 치료제로서의 암브록솔

치매 유병률의 증가는 의료 시스템과 사회에 심각한 위협이 되고 있습니다. 약 500,000명의 캐나다인이 치매에 영향을 받고 있으며 이 숫자는 향후 20년 내에 100만 명 이상으로 증가할 것입니다. 치매는 이미 캐나다 경제에 연간 150억 달러의 비용을 발생시킵니다. 치매의 초점은 대부분 알츠하이머병에 있지만, 부검 연구에 따르면 치매의 최대 30%는 파킨슨병 치매(PDD)와 같은 비정상적인 알파-시누클레인 축적(시누클레인 병증)으로 인한 질병 때문인 것으로 나타났습니다. 파킨슨병(PD) 환자는 일반적으로 운동 증상을 나타내지만, 이 질병은 또한 질병 기간과 관련하여 증가하는 교활한 인지 저하를 특징으로 합니다. 글루코세레브로시다제(GCase)는 리소좀이라고 하는 세포하 구획에 상주하는 분해 효소로, 대부분 세포의 원형질막에 존재하는 중성 당지질인 글루코세레브로사이드를 절단합니다. GCase는 PD와 밀접하게 연결되어 있습니다. GCase 돌연변이의 "무증상 보균자"가 되는 것은 현재 PD에 대한 가장 높은 유전적 위험 요소이며 일부 연구에서는 최대 1/3의 환자가 돌연변이를 가지고 있다고 제안합니다.

GCase 활동의 감소는 산발성 PD에서도 역할을 할 가능성이 가장 높습니다. 이러한 환자는 돌연변이 GCase 대립유전자를 가지고 있지 않더라도 뇌와 뇌척수액에서 GCase 수치가 낮기 때문입니다. 동물 연구에서 유전적으로 또는 약리학적으로 GCase를 감소시키면 인지 장애가 발생합니다. 장애를 일으키는 응집체는 정상 GCase를 뇌로 다시 도입하여 제거할 수 있습니다. 또한 PD 마우스 모델의 뇌에서 GCase를 과발현하면 인지 능력이 향상됩니다. 따라서 GCase는 질병 진행을 개선하거나 중지하기 위해 PDD의 근본적인 병태생리학을 다루는 치료법의 탁월한 표적으로 보입니다.

Ambroxol은 30년 이상 50개 이상의 국가에서 처방 없이 구입할 수 있는 거담제입니다. 최근에 Mahuran Lab은 야생형(정상) GCase를 안정화시키는 제제로서 화합물 라이브러리를 스크리닝하여 Ambroxol을 확인했습니다. GCase를 안정화함으로써 Ambroxol은 10마이크로몰의 용량에서 정상 및 고셔병 섬유아세포에서 GCase 단백질과 활성을 현저하게 증가시킬 수 있습니다. Ambroxol은 또한 정상 마우스 신경 세포 배양에서 GCase를 30마이크로몰의 용량에서 정상의 150% 이상으로 증가시킬 수 있습니다. Ambroxol은 좋은 친유성(cLogP = 2.8)과 낮은 극성 표면적(PSA 58 Å2)을 가지고 있어 좋은 CNS 침투를 예측합니다. ExSAR Corporation에서 수행한 미발표 연구에서는 쥐를 대상으로 한 단일 및 다중 투여 실험에서 Ambroxol이 빠르게 뇌로 침투했으며 뇌 대 혈장 농도 비율이 10보다 큰 것으로 나타나 뛰어난 CNS 침투를 나타냅니다. Ambroxol은 우수한 안전성 기록을 보유하고 있으며 100건 이상의 시험에서 >15,000명의 환자를 대상으로 연구되었습니다. Ambroxol은 75-120mg/일의 용량으로 거담제로 전 세계 많은 곳에서 처방전 없이 판매됩니다. 또한 Ambroxol은 조산 전 태아 폐 성숙을 개선하기 위해 1000mg/일 IV(15mg/kg)의 용량으로 임산부에게 정맥 주사 사용이 승인될 정도로 안전한 것으로 간주됩니다. 390명 이상의 임산부를 대상으로 한 임상 시험에서 하루에 최대 3000mg, 최대 33일 동안 하루에 1300mg의 용량을 사용하여 수행되었습니다. 위독한 신생아에게도 호흡곤란을 위해 30mg/kg의 고용량을 투여했습니다. Ambroxol이 임산부와 신생아에게 매우 높은 용량으로 사용되었다는 사실은 이러한 용량이 안전하다는 것을 시사합니다. 파일럿 연구에서 Ambroxol은 인간의 GCase 기능을 개선하는 데 효과적이었습니다. 비신경학적 고셔병을 목표로 한 실험에서 12명의 환자가 6개월 동안 150mg/일을 투여받았고 한 명을 제외한 모든 환자가 어느 정도 측정 가능한 개선을 보였습니다. 가장 좋은 반응은 가장 가벼운 환자(3mg/kg/일 투여)에서 나타났으며, 이는 Ambroxol이 과소 투여되었음을 나타냅니다. Ambroxol은 또한 중증 신경계 질환이 있는 3명의 일본 고셔병 환자에게 12-31개월 동안 1000-3000mg/일로 투여되었습니다. 이 환자들은 발작 빈도와 신경학적 증상이 개선되었습니다. 한 환자는 지지 없이 앉거나 걸을 수 있는 능력을 되찾았습니다.

Ambroxol은 PD 또는 Lewy Body Dementia 환자에서 검사된 적이 없습니다. 그러나 약리학적 샤페론 요법에 대한 시도가 "The Proceedings of the National Academy of Sciences" 저널의 최근 리뷰에서 제안되었습니다. 이 시험의 성공적인 결과는 신경퇴행성 질환 치료제 개발을 크게 가속화할 것입니다. 이 제안은 PDD에 대한 완전히 새로운 약리학적 표적, 즉 효소 GCase를 설명합니다. 또한 임산부에게 투여할 수 있을 만큼 안전한 약제인 암브록솔(Ambroxol)을 사용하는 완전히 새로운 치료법을 제안하며, 인간에 대한 파일럿 연구에서 GCase 기능을 개선했습니다. 이 전략은 PD의 근본적인 병리를 멈추거나 역전시킬 수 있습니다. 환자가 나아질 수 있습니다. 또한 안전성 기록이 우수한 기존 약물을 용도 변경하면 이 치료법을 일반화하는 데 걸리는 시간이 크게 단축되어 일반적으로 수십 년이 걸리는 약물 개발 프로세스를 뛰어넘을 수 있습니다.

이 연구는 Ambroxol이 혈액 및 CSF에서 GCase 수준을 높임으로써 PDD에서 인지 장애 또는 운동 기능의 과정을 개선할 수 있다는 가설을 테스트할 것입니다. 연구의 구체적인 목표는 1) 인지 장애, 운동 증상 또는 CSF/신경영상 바이오마커의 진행을 개선하거나 늦추는 데 있어 암브록솔의 효능을 입증하고, 2) 향후 시험에서 사용할 추가 약동학 및 약력학 데이터를 획득하고, 3 ) PDD 환자에서 Ambroxol의 안전성과 내약성을 입증합니다.

이 연구는 경증에서 중등도의 PDD 환자를 대상으로 Ambroxol 1050mg/일을 무작위 배정, 위약 대조, 이중 맹검 시험으로 실시한 것입니다. 참가자는 파킨슨병 및 치매에 대한 안정적인 요법으로 병용 치료를 받을 수 있지만 필수는 아닙니다. 등록 적격성은 기준선으로부터 28일 이내에 발생하는 1회 이상의 스크리닝 방문에서 초기에 평가될 것입니다. 적격 피험자는 기준선 방문 시 암브록솔 1050mg/일 또는 위약의 두 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다(1:1).

환자는 무작위로 위약 또는 Ambroxol(1050mg)을 투여받게 됩니다. Ambroxol 그룹으로 무작위 배정된 참가자는 225mg(3mg/kg/일)의 용량으로 시작하여 격주로 ~3mg/kg씩 1050mg/일(~15mg/kg/일)의 용량으로 증가합니다.

52주 후, 모든 환자에게 Ambroxol 1050mg/일의 6개월 공개 라벨 연장이 제공됩니다.

경미한 AE의 경우(예: 위장 장애), 환자는 더 긴 간격에 걸쳐 약물 용량을 분산시키거나 허용되는 최대 용량으로 용량을 줄일 수 있습니다. 2주 후에 다시 용량을 늘릴 수 있습니다. 중요하지만 위협적이지 않은 검사실 이상에 대해서는 용량을 허용되는 최대 용량으로 줄일 수 있습니다. 실험실 값에서 임상적으로 유의미한 변화의 약물 반응에 대한 우려가 있는 경우 환자는 약물 복용을 중단할 수 있습니다. 이러한 이상이 해결된 후 2-4주 후에 다시 도전할 수 있습니다.

연구 약물과 관련이 있을 수 있는 심각한 알레르기 반응을 경험하는 경우 참가자는 시험에서 중단됩니다.

용량-혈장 수준 및 혈장 농도-반응 관계는 기준선 및 각 용량 증량 후 2주에 혈장 Ambroxol 수준 및 림프구 GCase를 측정하여 평가할 것입니다. 12주에 혈액과 CSF Ambroxol 및 GCase 활동이 정량화됩니다. 혈액 검사, ECG 및 면담을 위해 선별 검사, 기준선, 2주, 4주, 6주, 8주, 12주, 18주, 26주, 34주, 42주 및 52주에 환자를 추적할 것입니다. 신체 검사는 2주와 8주를 제외한 모든 방문에서 발생합니다. 신경학적 검사는 기준선과 6, 12, 18, 34, 42 및 52주에 발생합니다. 신경심리학적 검사 및 움직임 테스트는 기준선, 26주 및 52주에 실시됩니다. MRI는 스크리닝 및 52주차에 수행됩니다. CSF는 기준선, 12주차 및 52주차에 수집됩니다.

환자는 기준선, 26주 및 52주에 임상 신경심리학적 평가를 받게 됩니다. 각 평가에서 그들은 ADAS-Cog(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale), ADCS-Clinician's Global Impression of Change(CGIC), Parkinson Disease-Cognitive Rating Scale(PD-CRS), 임상 치매 등급 척도(CDR), 몬트리올 인지 평가(MoCA), 트레일 메이킹 테스트(TRAILS), 스트룹, 노인 우울증 척도(GDS), 신경심리학적 인벤토리(NPI); 및 UPDRS의 모터 하위 척도와 같은 운동 기능/파킨슨증 테스트 및 Purdue Pegboard, Timed up and Go, 보행 운동학을 포함한 정량적 움직임 테스트. MRI는 스크리닝 및 52주차 동안 수행됩니다. 간단한 정신 상태 검사(MMSE)는 2주와 8주를 제외한 모든 방문에서 수행됩니다. 요추 천자는 베이스라인, 12주 및 52주에 수행됩니다.

기본 결과 측정은 ADAS-cog 및 CGIC입니다. 이는 거의 모든 인지 임상 시험에서 사용되는 표준 인지 및 임상 측정입니다. 2차/탐색적 결과 측정에는 다음이 포함됩니다.

1. MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS와 같은 표준 인지 테스트
2. 운동 기능/파킨슨증 검사: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go 및 정량적 움직임 검사
3. CSF 및 신경영상 바이오마커