Ambroxol som behandling for Parkinsons sykdom demens

Den økende forekomsten av demens er en alvorlig trussel mot det medisinske systemet og samfunnet. Omtrent 500 000 kanadiere er rammet av demens, og dette tallet vil stige til mer enn 1 million i løpet av de neste 20 årene. Demens koster allerede den kanadiske økonomien 15 milliarder dollar per år. Mens mye av fokuset til demens er på Alzheimers sykdom, tyder obduksjonsstudier på at opptil 30 % av demens skyldes sykdommer forårsaket av unormal alfa-synukleinakkumulering (Synukleinopatier) som Parkinsons sykdomsdemens (PDD). Personer med Parkinsons sykdom (PD) har vanligvis motoriske symptomer, men sykdommen er også preget av snikende kognitiv nedgang, økende i forhold til sykdommens varighet. Glucocerebrosidase (GCase) er et nedbrytende enzym som befinner seg i et subcellulært rom kalt lysosomet, og spalter et nøytralt glykolipid, glucocerebrosid, som finnes i plasmamembranen til de fleste celler. GCase er nært knyttet til PD. Å være en "asymptomatisk bærer" av en GCase-mutasjon er for tiden den høyeste genetiske risikofaktoren for PD, med noen studier som tyder på at opptil 1/3 av pasientene bærer mutasjoner.

Reduksjoner i GCase-aktivitet spiller mest sannsynlig også en rolle ved sporadisk PD, da disse pasientene har lavere nivåer av GCase i hjernen og cerebrospinalvæsken, selv når de ikke bærer en mutant GCase-allel. Å redusere GCase genetisk eller farmakologisk i dyrestudier resulterer i kognitiv svekkelse. Aggregatene som forårsaker svekkelsen kan fjernes ved gjeninnføring av normal GCase tilbake i hjernen. I tillegg forbedrer overuttrykking av GCase i hjernen til en PD-musemodell kognisjon. GCase ser derfor ut til å være et utmerket mål for en terapi som adresserer den underliggende patofysiologien til PDD for å forbedre eller stoppe sykdomsprogresjon.

Ambroxol er et slimløsende middel som har vært tilgjengelig over disk i mer enn 50 land i over 30 år. Nylig identifiserte Mahuran Lab Ambroxol ved å screene et bibliotek av forbindelser som et middel som stabiliserer villtype (normal) GCase. Ved å stabilisere GCase er Ambroxol i stand til å markant øke GCase-protein og aktivitet i normale fibroblaster og Gauchers sykdom ved doser på 10 mikromolar. Ambroxol kan også øke GCase i normale museneuronkulturer til mer enn 150 % av det normale ved en dose på 30 mikromolar. Ambroxol har god lipofilisitet (cLogP = 2,8) og lavt polart overflateareal (PSA 58 Å2), noe som forutsier god CNS-penetrasjon. Upubliserte studier utført av ExSAR corporation viser at i enkelt- og flerdoseeksperimenter på rotter, krysset Ambroxol raskt inn i hjernen og viste konsentrasjonsforhold mellom hjerne og plasma på over 10, noe som indikerer enestående CNS-penetrasjon. Ambroxol har et utmerket sikkerhetsresultat, og har blitt studert hos >15 000 pasienter i mer enn 100 studier. Ambroxol selges reseptfritt i store deler av verden som slimløsende middel i doser på 75-120 mg/dag. Videre anses Ambroxol som så trygt at det er godkjent for intravenøs bruk hos gravide kvinner i en dose på 1000 mg/dag IV (15 mg/kg) for å forbedre fosterets lungemodning før prematur fødsel. Kliniske studier på mer enn 390 gravide kvinner har blitt utført med doser på opptil 3000 mg på én dag og 1300 mg/dag i opptil 33 dager. Kritisk syke nyfødte har også fått doser så høye som 30 mg/kg for pustebesvær. Det faktum at Ambroxol har blitt brukt i svært høye doser hos gravide kvinner og nyfødte tyder på at disse dosene er trygge. I pilotstudier var Ambroxol effektivt til å forbedre GCase-funksjonen hos mennesker. I en studie rettet mot ikke-nevrologisk Gauchers sykdom, fikk 12 pasienter 150 mg/dag i 6 måneder, og alle unntatt én hadde en viss målbar forbedring. Den beste responsen var hos den letteste pasienten (som fikk 3 mg/kg/dag), noe som tyder på at Ambroxol var underdosert. Ambroxol har også blitt administrert til tre japanske pasienter med Gauchers sykdom med alvorlig nevrologisk sykdom, med 1000-3000 mg/dag i 12-31 måneder. Disse pasientene hadde forbedringer i anfallsfrekvens og nevrologiske symptomer; en pasient fikk tilbake evnen til å sitte ustøttet og gå.

Ambroxol har aldri blitt undersøkt hos pasienter med PD eller Lewy Body Demens; Imidlertid har forsøk med farmakologisk chaperone-terapi blitt foreslått i en nylig anmeldelse i tidsskriftet "The Proceedings of the National Academy of Sciences." Et vellykket resultat av denne studien vil i stor grad akselerere utviklingen av terapeutika for nevrodegenerativ sykdom. Dette forslaget skisserer et helt nytt farmakologisk mål for PDD, nemlig enzymet GCase. Den foreslår også en helt ny behandling med stoffet Ambroxol, et middel som anses som trygt nok til å gi til gravide kvinner, som har forbedret GCase-funksjonen i pilotstudier på mennesker. Denne strategien kan stoppe eller reversere den underliggende patologien til PD; det kan tillate pasienter å bli bedre. Videre vil re-formål med en eksisterende medisin med utmerket sikkerhetsstatus i stor grad forkorte tiden for å bringe denne behandlingen til generell bruk, slik at vi kan hoppe over den normalt tiår lange legemiddelutviklingsprosessen.

Denne studien vil teste hypotesen om at Ambroxol kan forbedre forløpet av kognitiv svikt eller motorisk funksjon ved PDD ved å øke GCase-nivåene i blod og CSF. De spesifikke målene for studien vil være 1) å demonstrere effektiviteten til Ambroxol for å forbedre eller bremse utviklingen av kognitive defekter, motoriske symptomer eller CSF/nevroimaging biomarkører, 2) å skaffe ytterligere farmakokinetiske og farmakodynamiske data for bruk i fremtidige studier og 3 ) for å demonstrere sikkerheten og toleransen til Ambroxol hos pasienter med PDD.

Denne studien er en randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie av Ambroxol 1050 mg/dag hos personer med mild til moderat PDD. Deltakere vil tillates, men ikke kreves, å motta samtidig behandling i et stabilt regime for Parkinsons sykdom og demens. Kvalifisering for påmelding vil først bli vurdert ved ett eller flere screeningbesøk, som skal finne sted innen 28 dager etter baseline. Kvalifiserte forsøkspersoner vil bli tilfeldig tildelt (1:1) ved baseline-besøket til en av følgende to grupper: Ambroxol 1050 mg/dag eller placebo.

Pasienter vil bli randomisert til å få placebo eller Ambroxol (1050 mg). Deltakere som er randomisert til Ambroxol-gruppen vil begynne med en dose på 225 mg (3 mg/kg/dag), og økes annenhver uke med ~3 mg/kg til en dose på 1050 mg/dag (~15 mg/kg/dag).

Etter 52 uker vil alle pasienter bli tilbudt en 6-måneders åpen forlengelse av Ambroxol 1050 mg/dag.

For mindre AE (f.eks. GI forstyrret), vil pasienter få lov til å spre medisindosen over et lengre intervall, eller redusere dosen til den høyeste dosen som tolereres. Dosen kan økes igjen etter 2 uker. For betydelige, men ikke-truende laboratorieavvik, kan dosene reduseres til den høyeste dosen som tolereres. Pasienter vil få lov til å slutte med medisiner hvis det er bekymring for en medikamentreaksjon med en klinisk signifikant endring i laboratorieverdier. De kan utfordres på nytt 2-4 uker etter at disse abnormitetene har forsvunnet.

Dersom man opplever en alvorlig allergisk reaksjon som muligens er relatert til studiemedisinen, vil deltakeren bli avbrutt fra forsøket.

Dose-plasmanivå og plasmakonsentrasjon-respons-forhold vil bli vurdert ved å måle plasma Ambroxol-nivåer og lymfocytt GCase ved baseline og 2 uker etter hver doseeskalering. Ved 12 uker vil blod og CSF Ambroxol og GCase-aktivitet kvantifiseres. Pasientene vil bli fulgt ved ukes screening, baseline, uke 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 og 52 for blodprøve, EKG og intervju. Fysisk undersøkelse skjer ved alle besøk unntatt uke 2 og 8. Nevrologiske undersøkelser skjer ved baseline, og uke 6, 12, 18, 34, 42 og 52. Nevropsykologisk undersøkelse og bevegelsestesting vil finne sted ved baseline, uke 26 og uke 52. En MR vil bli utført ved screening og uke 52. CSF vil bli samlet inn ved baseline, uke 12 og uke 52.

Pasienter vil gjennomgå klinisk nevropsykologisk vurdering ved baseline, uke 26 og uke 52. Ved hver vurdering vil de bli administrert standard tester av kognisjon som Alzheimers Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog), ADCS-Clinician's Global Impression of Change (CGIC), Parkinson Disease-Cognitive Rating Scale (PD-CRS), Clinical Dementia Rating Scale (CDR), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Trail Making Test (TRAILS), Stroop, Geriatric Depression Scale (GDS), Neuropsychological Inventory (NPI); og tester av motorisk funksjon/parkinsonisme som den motoriske underskalaen til UPDRS og kvantitativ bevegelsestesting, inkludert Purdue Pegboard, Timed up and Go, og gangkinematikk. MR vil bli utført under screening og uke 52. Mini-Mental Status Exam (MMSE) vil bli utført ved alle besøk unntatt uke 2 og 8. En lumbalpunksjon vil bli utført ved Baseline, uke 12 og uke 52.

De primære utfallsmålene vil være: ADAS-cog og CGIC. Dette er standard kognitive og kliniske mål som brukes i nesten alle kognitive kliniske studier. Sekundære/Utforskende resultatmål vil inkludere

1. Standard tester av kognisjon som MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Tester av motorisk funksjon/parkinsonisme: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go og Quantitative Movement Testing
3. CSF og Neuroimaging biomarkører