Ambroxol a Parkinson-kóros demencia kezelésére

A demencia növekvő elterjedése komoly veszélyt jelent az egészségügyi rendszerre és a társadalomra. Körülbelül 500 000 kanadai szenved demenciában, és ez a szám több mint 1 millióra fog emelkedni a következő 20 évben. A demencia már most is évi 15 milliárd dollárjába kerül a kanadai gazdaságnak. Míg a demencia nagy része az Alzheimer-kóron van, a boncolási vizsgálatok azt sugallják, hogy a demencia 30%-a abnormális alfa-synuclein-felhalmozódás (synucleinopathiák) által okozott betegségeknek, például a Parkinson-kóros demencia (PDD) következménye. A Parkinson-kórban (PD) szenvedők jellemzően motoros tünetekkel jelentkeznek, de a betegséget a kognitív képességek alattomos hanyatlás is jellemzi, amely a betegség időtartamához képest növekszik. A glükocerebrozidáz (GCase) egy lebontó enzim, amely a lizoszómának nevezett szubcelluláris kompartmentben található, és a legtöbb sejt plazmamembránjában jelenlévő semleges glikolipidet, a glükocerebrozidot hasítja. A GCase szorosan kapcsolódik a PD-hez. A GCase mutáció „tünetmentes hordozója” jelenleg a PD legmagasabb genetikai kockázati tényezője, egyes tanulmányok szerint a betegek akár 1/3-a is hordoz mutációt.

A GCase-aktivitás csökkenése valószínűleg szerepet játszik a szórványos PD-ben is, mivel ezeknek a betegeknek a GCase szintje alacsonyabb az agyukban és a cerebrospinális folyadékban, még akkor is, ha nem hordoznak mutáns GCase allélt. A GCase genetikai vagy farmakológiai csökkentése állatkísérletekben kognitív károsodást eredményez. A károsodást okozó aggregátumok eltávolíthatók a normál GCase visszajuttatásával az agyba. Ezenkívül a GCase túlzott expressziója egy PD egérmodell agyában javítja a megismerést. A GCase ezért kiváló célpontnak tűnik egy olyan terápia számára, amely a PDD mögöttes patofiziológiájával foglalkozik a betegség progressziójának javítása vagy megállítása érdekében.

Az Ambroxol egy köptetőszer, amely több mint 50 országban kapható vény nélkül több mint 30 éve. Nemrég a Mahuran Lab úgy azonosította az ambroxolt, hogy egy vegyületkönyvtárat szűrt, mint a vad típusú (normál) GCase-t stabilizáló szert. A GCase stabilizálásával az Ambroxol 10 mikromoláris dózisban jelentősen növeli a GCase fehérjét és aktivitását normál és Gaucher-kóros fibroblasztokban. Az ambroxol 30 mikromoláris dózis mellett a normál egér neuronkultúrákban a GCase-szintet a normál érték több mint 150%-ára növelheti. Az ambroxol jó lipofilitású (cLogP = 2,8) és alacsony poláris felülettel rendelkezik (PSA 58 Å2), ami jó központi idegrendszeri penetrációt jelez előre. Az ExSAR Corporation által végzett nem publikált tanulmányok azt mutatják, hogy patkányokon végzett egyszeri és többszörös dózisú kísérletekben az ambroxol gyorsan átjutott az agyba, és 10-nél nagyobb agy/plazma koncentráció arányt mutatott ki, ami kiemelkedő központi idegrendszeri behatolást jelez. Az ambroxol biztonságossági mutatója kiváló, és több mint 100 vizsgálatban több mint 15 000 betegen vizsgálták. Az ambroxolt a világ nagy részén vény nélkül árulják köptetőként 75-120 mg/nap dózisban. Ezenkívül az Ambroxol annyira biztonságosnak tekinthető, hogy terhes nőknél intravénás alkalmazásra engedélyezett 1000 mg/nap IV (15 mg/kg) dózisban, hogy javítsa a magzati tüdő érését a koraszülés előtt. Klinikai vizsgálatokat több mint 390 terhes nő bevonásával végeztek, legfeljebb 3000 mg-os adagokkal egy napon, és 1300 mg-os/napi adagokkal 33 napig. A kritikus állapotú újszülöttek 30 mg/kg-os adagot is kaptak légzési nehézségek miatt. Az a tény, hogy az Ambroxolt nagyon nagy dózisokban alkalmazták terhes nőknél és újszülötteknél, arra utal, hogy ezek az adagok biztonságosak. A kísérleti vizsgálatokban az Ambroxol hatékonyan javította a GCase funkciót emberekben. Egy nem neurológiai Gaucher-kórra irányuló vizsgálatban 12 beteg kapott 6 hónapon keresztül napi 150 mg-ot, és egy kivételével mindegyiknél volt mérhető javulás. A legjobb válasz a legkönnyebb betegnél volt (aki 3 mg/ttkg/napot kapott), ami arra utal, hogy az Ambroxol alul adagolt. Az ambroxolt három, súlyos neurológiai betegségben szenvedő japán Gaucher-kóros betegnek is beadták 1000-3000 mg/nap adagban 12-31 hónapon keresztül. Ezeknél a betegeknél javult a rohamok gyakorisága és a neurológiai tünetek; egy beteg visszanyerte a képességét, hogy támasz nélkül üljön és járjon.

Az ambroxolt soha nem vizsgálták PD vagy Lewy-testes demenciában szenvedő betegeknél; azonban a "The Proceedings of the National Academy of Sciences" folyóiratban egy közelmúltban megjelent áttekintés a farmakológiai chaperone terápia kipróbálását javasolta. Ennek a kísérletnek a sikeres eredménye nagymértékben felgyorsítja a neurodegeneratív betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztését. Ez a javaslat egy teljesen új farmakológiai célpontot vázol fel a PDD számára, nevezetesen a GCase enzimet. Ezenkívül egy teljesen újszerű terápiát javasol az Ambroxol nevű gyógyszerrel, amely elég biztonságosnak tekinthető ahhoz, hogy terhes nőknek adják, és amely javította a GCase funkciót az embereken végzett kísérleti vizsgálatok során. Ez a stratégia megállíthatja vagy megfordíthatja a PD mögöttes patológiát; lehetővé teheti a betegek javulását. Ezen túlmenően, egy kiváló biztonsági múlttal rendelkező, meglévő gyógyszer újbóli felhasználása nagymértékben lerövidíti a terápia általános használatba vételének idejét, lehetővé téve számunkra, hogy átugorjuk a több évtizedes gyógyszerfejlesztési folyamatot.

Ez a tanulmány azt a hipotézist teszteli, hogy az ambroxol javíthatja a kognitív károsodás vagy a motoros funkciók lefolyását PDD-ben azáltal, hogy megemeli a GCase szintjét a vérben és a CSF-ben. A vizsgálat konkrét célja 1) az Ambroxol hatékonyságának bemutatása a kognitív hiányosságok, a motoros tünetek vagy a CSF/neuroimaging biomarkerek javításában vagy progressziójának lassításában, 2) további farmakokinetikai és farmakodinamikai adatok beszerzése a jövőbeni vizsgálatokban való felhasználáshoz és 3. ), hogy bemutassák az Ambroxol biztonságosságát és tolerálhatóságát PDD-ben szenvedő betegeknél.

Ez a vizsgálat egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálat az Ambroxol 1050 mg/nap dózisával enyhe vagy közepesen súlyos PDD-ben szenvedő egyéneken. A résztvevők számára megengedett, de nem kötelező, hogy egyidejűleg Parkinson-kór és demencia elleni stabil kezelésben részesüljenek. A beiratkozásra való jogosultságot kezdetben egy vagy több szűrési látogatás alkalmával értékelik, amelyeknek az alaphelyzetet követő 28 napon belül kell megtörténniük. A jogosult alanyokat a kiindulási vizit alkalmával véletlenszerűen (1:1) osztják be a következő két csoport egyikébe: Ambroxol 1050 mg/nap vagy placebo.

A betegeket véletlenszerűen placebót vagy Ambroxolt (1050 mg) kapják. Az Ambroxol-csoportba randomizált résztvevők 225 mg-os (3 mg/ttkg/nap) adaggal kezdik, amit kéthetente ~3 mg/ttkg-mal 1050 mg/nap adagig (~15 mg/kg/nap) emelnek.

52 hét után minden betegnek 6 hónapos nyílt meghosszabbítást kap az Ambroxol 1050 mg/nap adagja.

Kisebb AE-k esetén (pl. GI-zavar), a betegek hosszabb időközönként oszthatják szét a gyógyszeradagot, vagy csökkenthetik az adagot a legnagyobb tolerálható dózisra. Az adag 2 hét elteltével ismét növelhető. Jelentős, de nem fenyegető laboratóriumi eltérések esetén az adagok a legnagyobb tolerálható dózisra csökkenthetők. A betegek abbahagyhatják a gyógyszerszedést, ha aggodalomra adnak okot a laboratóriumi értékek klinikailag jelentős változásával járó gyógyszerreakció miatt. Ezek a rendellenességek megszűnése után 2-4 héttel újra megtámadhatók.

Ha valaki súlyos allergiás reakciót tapasztal, amely valószínűleg összefügg a vizsgálati gyógyszerrel, a résztvevőt kivonják a vizsgálatból.

A dózis-plazmaszint és a plazmakoncentráció-válasz összefüggést a plazma Ambroxol-szintjének és a limfocita-GCase-nak a kiinduláskor és minden egyes dózisemelés után 2 héttel történő mérésével kell értékelni. A 12. héten a vér és a CSF Ambroxol és GCase aktivitását mennyiségileg meghatározzák. A betegeket a hetes szűréskor, a kiindulási állapoton, a 2., 4., 6., 8., 12., 18., 26., 34., 42. és 52. héten követik vérvétel, EKG és interjú céljából. Fizikális vizsgálat minden vizit alkalmával történik, kivéve a 2. és 8. hetet. A neurológiai vizsgálatok a kiinduláskor, valamint a 6., 12., 18., 34., 42. és 52. héten történnek. A neuropszichológiai vizsgálatra és a mozgástesztre az alaphelyzetben, a 26. és az 52. héten kerül sor. A szűréskor és az 52. héten MRI-t készítenek. A CSF-et az alapvonalon, a 12. és az 52. héten gyűjtik.

A betegek klinikai neuropszichológiai értékelésen esnek át a kiinduláskor, a 26. és az 52. héten. Minden értékelésnél standard kognícióteszteket alkalmaznak, mint például az Alzheimer-kór értékelési skála-kognitív alskálája (ADAS-Cog), az ADCS-Clinician's Global Impression of Change (CGIC), a Parkinson-kór-kognitív értékelési skála (PD-CRS), Klinikai demencia értékelési skála (CDR), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), Trail Making Test (TRAILS), Stroop, Geriátriai Depresszió Skála (GDS), Neuropszichológiai leltár (NPI); valamint a motoros funkció/parkinsonizmus tesztjei, mint például az UPDRS motoros alskálája és a kvantitatív mozgásteszt, beleértve a Purdue Pegboardot, az időzített és futást, valamint a járáskinematikát. A szűrés során és az 52. héten MRI-t végeznek. Mini-Mental Status Exam (MMSE) minden látogatáson megtörténik, kivéve a 2. és 8. hetet. Az alaphelyzetben, a 12. és az 52. héten lumbálpunkciót hajtanak végre.

Az elsődleges eredmény intézkedések a következők lesznek: ADAS-cog és a CGIC. Ezek standard kognitív és klinikai intézkedések, amelyeket szinte minden kognitív klinikai vizsgálatban alkalmaznak. A másodlagos/feltáró eredményekkel kapcsolatos intézkedések magukban foglalják

1. Szabványos kognitív tesztek, mint az MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Motoros funkció/parkinsonizmus tesztek: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go és kvantitatív mozgásteszt
3. CSF és Neuroimaging biomarkerek