Амброксол как средство лечения деменции при болезни Паркинсона

Растущая распространенность деменции представляет собой серьезную угрозу для медицинской системы и общества. Около 500 000 канадцев страдают деменцией, и в ближайшие 20 лет это число вырастет до более чем 1 миллиона. Деменция уже обходится канадской экономике в 15 миллиардов долларов в год. В то время как большая часть деменции сосредоточена на болезни Альцгеймера, исследования вскрытия показывают, что до 30% деменции связано с заболеваниями, вызванными аномальным накоплением альфа-синуклеина (синуклеинопатии), такими как деменция при болезни Паркинсона (PDD). У людей с болезнью Паркинсона (БП) обычно проявляются двигательные симптомы, но болезнь также характеризуется скрытым снижением когнитивных функций, усиливающимся в зависимости от продолжительности заболевания. Глюкоцереброзидаза (GCase) представляет собой расщепляющий фермент, который находится в субклеточном компартменте, называемом лизосомой, и расщепляет нейтральный гликолипид, глюкоцереброзид, присутствующий в плазматической мембране большинства клеток. GCase тесно связана с болезнью Паркинсона. Быть «бессимптомным носителем» мутации GCase в настоящее время является самым высоким генетическим фактором риска БП, при этом некоторые исследования показывают, что до 1/3 пациентов являются носителями мутаций.

Снижение активности GCase, скорее всего, также играет роль при спорадической болезни Паркинсона, поскольку у этих пациентов более низкий уровень GCase в головном мозге и спинномозговой жидкости, даже если они не являются носителями мутантного аллеля GCase. Снижение GCase генетически или фармакологически в исследованиях на животных приводит к когнитивным нарушениям. Агрегаты, вызывающие нарушение, могут быть удалены путем повторного введения нормальной GCase обратно в мозг. Кроме того, сверхэкспрессия GCase в мозге модели мышей с болезнью Паркинсона улучшает когнитивные функции. Таким образом, GCase является отличной мишенью для терапии, направленной на устранение лежащей в основе патофизиологии PDD для улучшения или остановки прогрессирования заболевания.

Амброксол — это отхаркивающее средство, которое продается без рецепта более чем в 50 странах уже более 30 лет. Недавно лаборатория Mahuran идентифицировала амброксол путем скрининга библиотеки соединений в качестве агента, стабилизирующего GCase дикого типа (нормального). Стабилизируя GCase, амброксол способен заметно повышать уровень белка GCase и активность в нормальных фибробластах и ​​фибробластах, пораженных болезнью Гоше, в дозах 10 микромолей. Амброксол также может повышать уровень GCase в нормальных культурах нейронов мышей до более чем 150% от нормы при дозе 30 микромолей. Амброксол обладает хорошей липофильностью (cLogP = 2,8) и низкой площадью полярной поверхности (PSA 58 Å2), что указывает на хорошее проникновение в ЦНС. Неопубликованные исследования, проведенные корпорацией ExSAR, показывают, что в экспериментах с однократным и многократным введением амброксола на крысах амброксол быстро проникал в головной мозг и демонстрировал соотношение концентраций в головном мозге и плазме выше 10, что указывает на выдающееся проникновение в ЦНС. Амброксол имеет отличные показатели безопасности и изучался у более чем 15 000 пациентов в более чем 100 исследованиях. Амброксол продается без рецепта во многих странах мира в качестве отхаркивающего средства в дозах 75-120 мг/день. Кроме того, амброксол считается настолько безопасным, что он одобрен для внутривенного введения беременным женщинам в дозе 1000 мг/сут внутривенно (15 мг/кг) для улучшения созревания легких плода перед преждевременными родами. Клинические испытания с участием более чем 390 беременных женщин были проведены с использованием доз до 3000 мг в день и 1300 мг/день в течение 33 дней. Критически больным новорожденным также давали дозы до 30 мг/кг при респираторном дистресс-синдроме. Тот факт, что амброксол использовался в очень высоких дозах у беременных женщин и новорожденных, предполагает, что эти дозы безопасны. В пилотных исследованиях амброксол продемонстрировал эффективность в улучшении функции GCase у людей. В исследовании, направленном на не-неврологическую болезнь Гоше, 12 пациентов получали 150 мг/день в течение 6 месяцев, и у всех, кроме одного, было некоторое измеримое улучшение. Наилучший ответ был у пациента с самым легким весом (который получал 3 мг/кг/день), что позволяет предположить, что доза амброксола была недостаточна. Амброксол также назначали трем японским пациентам с болезнью Гоше с тяжелыми неврологическими заболеваниями в дозе 1000–3000 мг/сут в течение 12–31 месяца. У этих пациентов наблюдалось улучшение частоты припадков и неврологических симптомов; один пациент восстановил способность сидеть без поддержки и ходить.

Амброксол никогда не изучался у пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви; тем не менее, в недавнем обзоре, опубликованном в журнале «The Proceedings of the National Academy of Sciences», были предложены испытания фармакологической шаперонной терапии. Успешный исход этого испытания значительно ускорит разработку терапии нейродегенеративных заболеваний. Это предложение описывает совершенно новую фармакологическую мишень для PDD, а именно фермент GCase. Он также предлагает совершенно новую терапию с использованием препарата амброксол, агента, который считается достаточно безопасным для беременных женщин, который улучшил функцию GCase в экспериментальных исследованиях на людях. Эта стратегия может остановить или обратить вспять основную патологию БП; это может позволить пациентам выздороветь. Кроме того, перепрофилирование существующего лекарства с отличными показателями безопасности значительно сократит время, необходимое для того, чтобы эта терапия стала общедоступной, что позволит нам совершить скачок в процессе разработки лекарств, обычно длящемся десятилетиями.

В этом исследовании будет проверена гипотеза о том, что амброксол может улучшать течение когнитивных нарушений или двигательных функций при ПРД за счет повышения уровня GCase в крови и спинномозговой жидкости. Конкретные цели исследования будут заключаться в следующем: 1) продемонстрировать эффективность амброксола в улучшении или замедлении прогрессирования когнитивного дефицита, двигательных симптомов или биомаркеров спинномозговой жидкости/нейровизуализации, 2) получить дополнительные фармакокинетические и фармакодинамические данные для использования в будущих исследованиях и 3 ), чтобы продемонстрировать безопасность и переносимость амброксола у пациентов с ПРД.

Это исследование представляет собой рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование амброксола в дозе 1050 мг/сут у лиц с ПРД легкой и средней степени тяжести. Участникам будет разрешено, но не обязательно, получать сопутствующее лечение по стабильной схеме лечения болезни Паркинсона и деменции. Право на зачисление будет первоначально оцениваться во время одного или нескольких визитов для скрининга, которые должны произойти в течение 28 дней после базового уровня. Приемлемые субъекты будут случайным образом распределены (1:1) при исходном посещении в одну из следующих двух групп: амброксол 1050 мг/день или плацебо.

Пациенты будут рандомизированы для получения плацебо или амброксола (1050 мг). Участники, рандомизированные в группу амброксола, начнут с дозы 225 мг (3 мг/кг/день), увеличивая дозу каждые две недели примерно на 3 мг/кг до 1050 мг/день (~15 мг/кг/день).

Через 52 недели всем пациентам будет предложено 6-месячное открытое продление приема амброксола в дозе 1050 мг/сут.

Для незначительных НЯ (например, расстройство желудочно-кишечного тракта), пациентам будет разрешено распределить дозу лекарства на более длительный интервал или уменьшить дозу до максимально переносимой дозы. Дозу можно снова увеличить через 2 недели. При значительных, но не угрожающих лабораторных отклонениях дозы могут быть снижены до максимально переносимой дозы. Пациентам будет разрешено прекратить прием лекарств, если есть опасения по поводу лекарственной реакции или клинически значимого изменения лабораторных показателей. Их можно повторно заразить через 2-4 недели после исчезновения этих отклонений.

Если у кого-то возникнет тяжелая аллергическая реакция, которая, возможно, связана с исследуемым лекарством, участник будет исключен из испытания.

Доза-уровень в плазме и зависимость концентрации в плазме от реакции будут оцениваться путем измерения уровней амброксола в плазме и GCase лимфоцитов в начале исследования и через 2 недели после каждого увеличения дозы. Через 12 недель будет проведено количественное определение активности амброксола и GCase в крови и спинномозговой жидкости. Пациенты будут наблюдаться на неделе скрининга, на исходном уровне, на неделе 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 и 52 для анализа крови, ЭКГ и интервью. Физикальный осмотр проводится во время всех посещений, кроме 2 и 8 недель. Неврологические осмотры проводятся в начале исследования, а также на 6, 12, 18, 34, 42 и 52 неделях. Нейропсихологический осмотр и двигательное тестирование будут проводиться на исходном уровне, на 26-й и 52-й неделе. МРТ будет проводиться при скрининге и на 52-й неделе. СМЖ будет собираться на исходном уровне, на 12-й и 52-й неделе.

Пациенты будут проходить клиническую нейропсихологическую оценку на исходном уровне, на 26-й и 52-й неделе. При каждой оценке им будут проводиться стандартные тесты на когнитивные функции, такие как когнитивная подшкала шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog), ADCS-Clinician's Global Impression of Change (CGIC), когнитивная рейтинговая шкала болезни Паркинсона (PD-CRS), Клиническая рейтинговая шкала деменции (CDR), Монреальская когнитивная оценка (MoCA), Тест создания следов (TRAILS), Струп, Шкала гериатрической депрессии (GDS), Нейропсихологический опросник (NPI); и тесты моторной функции/паркинсонизма, такие как двигательная подшкала UPDRS и количественное тестирование движения, включая Purdue Pegboard, Timed up and Go и кинематику походки. МРТ будет проводиться во время скрининга и на 52-й неделе. Мини-обследование психического статуса (MMSE) будет проводиться во время всех посещений, кроме недель 2 и 8. Люмбальная пункция будет выполнена на исходном уровне, на 12-й и 52-й неделе.

Основными показателями результатов будут: ADAS-cog и CGIC. Это стандартные когнитивные и клинические показатели, используемые почти во всех когнитивных клинических исследованиях. Вторичные/исследовательские показатели результатов будут включать

1. Стандартные тесты познания, такие как MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Тесты двигательной функции/паркинсонизма: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go и количественное тестирование движения.
3. Биомаркеры ЦСЖ и нейровизуализации