Ambroksoli Parkinsonin taudin dementian hoitona

Dementian yleistyminen on vakava uhka lääketieteelliselle järjestelmälle ja yhteiskunnalle. Noin 500 000 kanadalaista sairastaa dementiaa, ja tämä määrä nousee yli 1 miljoonaan seuraavien 20 vuoden aikana. Dementia maksaa Kanadan taloudelle jo 15 miljardia dollaria vuodessa. Vaikka suuri osa dementiasta on Alzheimerin taudissa, ruumiinavaustutkimukset viittaavat siihen, että jopa 30 % dementiasta johtuu sairauksista, jotka johtuvat epänormaalista alfa-synukleiinin kertymisestä (synukleinopatiat), kuten Parkinsonin taudin dementia (PDD). Parkinsonin tautia (PD) sairastavilla on tyypillisesti motorisia oireita, mutta taudille on ominaista myös salakavala kognitiivinen heikkeneminen, joka lisääntyy suhteessa taudin kestoon. Glukoserebrosidaasi (GCase) on hajottava entsyymi, joka sijaitsee solunalaisessa osastossa, jota kutsutaan lysosomiksi, ja pilkkoo neutraalin glykolipidin, glukoserebrosidin, joka on läsnä useimpien solujen plasmakalvossa. GCase liittyy läheisesti PD:hen. GCase-mutaation "oireeton kantaja" on tällä hetkellä PD:n suurin geneettinen riskitekijä, ja joidenkin tutkimusten mukaan jopa 1/3 potilaista kantaa mutaatioita.

GCase-aktiivisuuden vähenemisellä on todennäköisesti myös rooli satunnaisessa PD:ssä, koska näillä potilailla on alhaisemmat GCase-tasot aivoissa ja aivo-selkäydinnesteessä, vaikka heillä ei olisi mutanttia GCase-alleelia. GCasen vähentäminen geneettisesti tai farmakologisesti eläinkokeissa johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen. Heikentymistä aiheuttavat aggregaatit voidaan puhdistaa viemällä normaalia GCasea takaisin aivoihin. Lisäksi GCasen yli-ilmentäminen PD-hiirimallin aivoissa parantaa kognitiota. GCase näyttää siksi olevan erinomainen kohde terapialle, joka käsittelee PDD:n taustalla olevaa patofysiologiaa sairauden etenemisen parantamiseksi tai pysäyttämiseksi.

Ambroxol on yskänlääke, jota on ollut reseptivapaasti saatavilla yli 50 maassa yli 30 vuoden ajan. Äskettäin Mahuran Lab tunnisti ambroksolin seulomalla yhdistekirjaston aineeksi, joka stabiloi villityypin (normaalia) GCasea. Stabiloimalla GCasea Ambroxol pystyy lisäämään huomattavasti GCase-proteiinia ja aktiivisuutta normaaleissa ja Gaucherin taudin fibroblasteissa 10 mikromolaarisilla annoksilla. Ambroksoli voi myös lisätä GCasea normaaleissa hiiren hermosoluviljelmissä yli 150 %:iin normaalista 30 mikromolaarisella annoksella. Ambroksolilla on hyvä lipofiilisyys (cLogP = 2,8) ja pieni polaarinen pinta-ala (PSA 58 Å2), mikä ennustaa hyvän keskushermoston tunkeutumisen. ExSAR-yhtiön suorittamat julkaisemattomat tutkimukset osoittavat, että rotilla tehdyissä kerta- ja usean annoksen kokeissa ambroksoli tunkeutui nopeasti aivoihin ja osoitti yli 10:n aivojen ja plasman pitoisuuksien suhdetta, mikä osoittaa erinomaisen keskushermoston tunkeutumisen. Ambroksolilla on erinomaiset turvallisuustiedot, ja sitä on tutkittu yli 15 000 potilaalla yli 100 tutkimuksessa. Ambroxolia myydään reseptivapaasti suuressa osassa maailmaa yskänlääkenä 75-120 mg/vrk. Lisäksi ambroksolia pidetään niin turvallisena, että se on hyväksytty suonensisäiseen käyttöön raskaana oleville naisille annoksena 1000 mg/vrk IV (15 mg/kg) parantamaan sikiön keuhkojen kypsymistä ennen ennenaikaista synnytystä. Yli 390 raskaana olevan naisen kliinisissä tutkimuksissa on käytetty annoksia enintään 3000 mg päivässä ja 1300 mg/vrk enintään 33 päivän ajan. Kriittisesti sairaille vastasyntyneille on annettu jopa 30 mg/kg annoksia hengitysvaikeuksien hoitoon. Se, että Ambroxolia on käytetty erittäin suurina annoksina raskaana oleville naisille ja vastasyntyneille, viittaa siihen, että nämä annokset ovat turvallisia. Pilottitutkimuksissa Ambroxol oli tehokas parantamaan GCase-toimintaa ihmisillä. Ei-neurologiseen Gaucherin tautiin kohdistuneessa tutkimuksessa 12 potilasta sai 150 mg/vrk kuuden kuukauden ajan, ja kaikilla yhtä lukuun ottamatta havaittiin jonkin verran mitattavissa olevaa paranemista. Paras vaste oli kevyimmällä potilaalla (joka sai 3 mg/kg/vrk), mikä viittaa siihen, että Ambroxol oli aliannostettu. Ambroksolia on myös annettu kolmelle japanilaiselle Gaucherin tautia sairastavalle potilaalle, joilla on vaikea neurologinen sairaus, 1000-3000 mg/vrk 12-31 kuukauden ajan. Näillä potilailla kohtausten esiintymistiheys ja neurologiset oireet paranivat; yksi potilas sai takaisin kyvyn istua ilman tukea ja kävellä.

Ambroksolia ei ole koskaan tutkittu PD- tai Lewy-kehodementiapotilailla; Kuitenkin äskettäisessä katsauksessa "The Proceedings of the National Academy of Sciences" -lehdessä on ehdotettu farmakologisen chaperonihoidon kokeita. Tämän tutkimuksen onnistunut tulos nopeuttaa suuresti hermoston rappeumasairauksien hoitojen kehittämistä. Tämä ehdotus hahmottelee täysin uuden farmakologisen kohteen PDD:lle, nimittäin GCase-entsyymin. Siinä ehdotetaan myös täysin uutta hoitoa, jossa käytetään Ambroxol-lääkettä, ainetta, jota pidetään riittävän turvallisena raskaana oleville naisille ja joka on parantanut GCase-toimintaa ihmisillä tehdyissä pilottitutkimuksissa. Tämä strategia voisi pysäyttää tai kääntää PD:n taustalla olevan patologian; se saattaa auttaa potilaita paranemaan. Lisäksi olemassa olevan, erinomaisen turvallisuuden saavuttaneen lääkkeen uudelleenkäyttö lyhentää huomattavasti aikaa, joka kuluu tämän hoidon yleiskäyttöön, jolloin voimme ohittaa normaalisti vuosikymmeniä kestävän lääkekehitysprosessin.

Tämä tutkimus testaa hypoteesia, jonka mukaan Ambroxol voi parantaa kognitiivisen heikentymisen tai motorisen toiminnan kulkua PDD:ssä nostamalla GCase-tasoja veressä ja CSF:ssä. Tutkimuskohtaiset tavoitteet ovat 1) osoittaa Ambroxolin teho kognitiivisten vajavuuksien, motoristen oireiden tai CSF:n/neurokuvantamisen biomarkkerien parantamisessa tai etenemisen hidastamisessa, 2) hankkia lisää farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia tietoja käytettäväksi tulevissa tutkimuksissa ja 3. ) osoittaakseen Ambroxolin turvallisuuden ja siedettävyyden PDD-potilailla.

Tämä tutkimus on satunnaistettu, lumekontrolloitu kaksoissokkoutettu Ambroxol 1050 mg/vrk -tutkimus henkilöillä, joilla on lievä tai kohtalainen PDD. Osallistujat voivat saada samanaikaista Parkinsonin taudin ja dementian stabiilia hoitoa, mutta heidän ei vaadita. Ilmoittautumiskelpoisuus arvioidaan aluksi yhdellä tai useammalla seulontakäynnillä, joiden on tapahduttava 28 päivän kuluessa lähtötilanteesta. Tukikelpoiset koehenkilöt jaetaan satunnaisesti (1:1) lähtötilanteessa johonkin seuraavista kahdesta ryhmästä: Ambroxol 1050 mg/vrk tai lumelääke.

Potilaat satunnaistetaan saamaan lumelääkettä tai Ambroxolia (1050 mg). Ambroxol-ryhmään satunnaistetut osallistujat aloittavat annoksella 225 mg (3 mg/kg/vrk) ja nostetaan joka toinen viikko noin 3 mg/kg annokseen 1050 mg/vrk (~15 mg/kg/vrk).

52 viikon jälkeen kaikille potilaille tarjotaan 6 kuukauden avoin jatkoaika Ambroxol 1050 mg/vrk.

Pienet AE:t (esim. GI-häiriö), potilaiden sallitaan jakaa lääkitysannosta pidemmälle aikavälille tai pienentää annosta suurimpaan sietämään annokseen. Annosta voidaan suurentaa uudelleen 2 viikon kuluttua. Merkittävissä, mutta ei-uhkaavissa laboratoriopoikkeavuuksissa annokset voidaan pienentää suurimpaan siedettävään annokseen. Potilaat saavat lopettaa lääkityksen, jos he ovat huolissaan lääkereaktiosta, joka aiheuttaa kliinisesti merkittävää muutosta laboratorioarvoissa. Ne voidaan haastaa uudelleen 2–4 viikon kuluttua näiden poikkeavuuksien korjaamisesta.

Jos kokee vakavan allergisen reaktion, joka mahdollisesti liittyy tutkimuslääkkeeseen, osallistuja lopetetaan kokeesta.

Annos-plasmataso ja plasman pitoisuus-vastesuhde arvioidaan mittaamalla plasman ambroksoli- ja lymfosyytti-GCase-arvot lähtötilanteessa ja 2 viikkoa kunkin annoksen nostamisen jälkeen. Viikon 12 kohdalla veri ja CSF Ambroksoli- ja GCase-aktiivisuus määritetään. Potilaita seurataan viikkoseulonnalla, lähtötasolla, viikolla 2, 4, 6, 8, 12, 18, 26, 34, 42 ja 52 verikokeisiin, EKG:hen ja haastatteluun. Fyysinen tarkastus tehdään kaikilla käynneillä paitsi viikolla 2 ja 8. Neurologiset tutkimukset tehdään lähtötilanteessa ja viikoilla 6, 12, 18, 34, 42 ja 52. Neuropsykologinen tutkimus ja liiketesti suoritetaan lähtötilanteessa, viikolla 26 ja viikolla 52. MRI tehdään seulonnassa ja viikolla 52. CSF kerätään lähtötilanteessa, viikolla 12 ja viikolla 52.

Potilaille tehdään kliininen neuropsykologinen arviointi lähtötilanteessa, viikolla 26 ja viikolla 52. Jokaisessa arvioinnissa heille suoritetaan kognitiiviset standarditestit, kuten Alzheimerin taudin arviointiasteikko-kognitiivinen alaasteikko (ADAS-Cog), ADCS-klinikon globaali muutosvaikutelma (CGIC), Parkinsonin taudin kognitiivinen arviointiasteikko (PD-CRS), Kliinisen dementian arviointiasteikko (CDR), Montrealin kognitiivinen arviointi (MoCA), polun tekotesti (TRAILS), Stroop, Geriatric Depression Scale (GDS), neuropsykologinen kartoitus (NPI); ja motorisen toiminnan/parkinsonismin testit, kuten UPDRS:n motorinen alaskaala ja kvantitatiiviset liiketestit, mukaan lukien Purdue Pegboard, Timed up and Go ja kävelykinematiikka. MRI tehdään seulonnan aikana ja viikolla 52. Mini-Mental Status Exam (MMSE) suoritetaan kaikilla käynneillä paitsi viikoilla 2 ja 8. Lannepunktio tehdään lähtötasolla viikolla 12 ja viikolla 52.

Primary Outcome -toimenpiteet ovat: ADAS-cog ja CGIC. Nämä ovat tavanomaisia ​​kognitiivisia ja kliinisiä mittareita, joita käytetään melkein kaikissa kognitiivisissa kliinisissä tutkimuksissa. Toissijaisiin/tutkimustuloksiin kuuluvat mm

1. Tavalliset kognitiotestit, kuten MMSE, MoCA, CDR, , TRAILS, NPI, PD-CRS
2. Motorisen toiminnan/parkinsonismitestit: UPDRS, Purdue Pegboard, Timed Up and Go ja kvantitatiivinen liiketestaus
3. CSF ja neuroimaging-biomarkkerit