選択的 HDAC6 阻害剤 ACY-241 とイピリムマブおよびニボルマブの併用

包含基準:

1. 患者は、規制および施設のガイドラインに従って、治験審査委員会/独立倫理委員会が承認した書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入しなければなりません。 これは、通常の患者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります。
2. 患者は、計画された来院、治療スケジュール、臨床検査、腫瘍生検、および研究のその他の要件に喜んで従うことができなければなりません。

3. 資格を得るには、米国癌合同委員会（AJCC）（第7版）によると、すべての患者がステージIIIb/cまたはステージIVのいずれかであり、外科的に切除不可能と考えられる黒色腫を組織学的に確認されている必要があります。 腫瘍、リンパ節、転移および病期分類の説明については、AJCC がん病期分類マニュアル、第 7 版を参照してください。

   • 疾患の原発部位に関係なく、眼/ぶどう膜黒色腫を除くすべての黒色腫が許可されます。粘膜黒色腫が対象となります。

   • 患者は、転移性疾患に対する以前の抗がん治療（例えば、全身、局所、放射線、放射性医薬品）を受けていてはなりません。

     -例外：黒色腫の手術および/または中枢神経系（CNS）転移がある場合の切除後の脳放射線療法（RT）および/またはアジュバントインターフェロン（IFN）による事前治療（除外基準2に記載）。

   • すべての患者は、治験薬の初回投与前の4週間以内に完全な身体検査および画像検査によって疾患状態を記録しなければなりません。 画像検査には、首、胸部、腹部、骨盤、およびステージ IIIb/c またはステージ IV の疾患の既知の切除部位すべてのコンピューター断層撮影 (CT) スキャン、および脳磁気共鳴画像法 ([MRI]、脳) が含まれなければなりません。 MRIが禁忌の場合、CTは許容されます）。
   • 治療を開始する前に、ベースライン X 線写真画像の完全なセットを入手できる必要があります。
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス スコアが 0 または 1。
5. 疾患の切除部位からの腫瘍組織はバイオマーカー分析のために提供されなければなりません

6. 以前に治療を受けたCNS転移は、治療後少なくとも4週間は再発のMRI証拠がなければなりません。 患者は治験薬投与前の少なくとも14日間、免疫抑制用量の全身性ステロイド（プレドニゾン10mg/日以上）を中止しなければならず、術後は神経学的ベースライン状態に戻っていなければならない。

   • 4 週間の安定期間は、神経学的介入 (すなわち、手術および/または放射線照射) の完了後に測定されます。

7. CNS転移を治療するための脳外科手術に加えて、CNS転移切除後の補助放射線照射も許可されています。 全身性ステロイドの免疫抑制用量（用量≧ 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等）は、治験薬投与の少なくとも 14 日前に中止されなければなりません。
8. 全身麻酔を必要とした以前の手術は、治験薬投与の少なくとも4週間前に完了している必要があります。 局所/硬膜外麻酔を必要とする手術は治験薬投与の少なくとも72時間前に完了しなければなりません。

9. すべてのベースライン検査室要件が評価され、治験薬の初回投与後 14 日以内に取得される必要があります。 スクリーニング検査値は次の基準を満たしている必要があります。

   • 白血球数 ≥ 2000/μL
   • 好中球 ≥ 1500/μL
   • 血小板 ≥ 100 × 103/μL
   • ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL
   • 血清クレアチニン ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) または クレアチニン クリアランス > 40 mL/分 (Cockcroft/Gault 式を使用)
10. 患者の再登録：この研究では、スクリーニング失敗として研究を中止した患者（つまり、患者が投薬を受けていない/治療を受けていない）の再登録が許可されています。 再登録する場合は患者さんの再同意が必要となります。
11. 18歳以上の男性および女性。
12. 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の投与開始前24時間以内に、血清または尿の妊娠検査（最低感度25 IU/Lまたはヒト絨毛性性腺刺激ホルモンの同等単位）が陰性でなければなりません。
13. 女性は授乳してはいけません。
14. 妊娠の可能性のある女性は、治験薬による治療期間に治験薬の5半減期と30日（排卵周期の期間）を加えた期間、避妊方法の指示に従うことに同意しなければなりません。 ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最大 25 日と 18 日です。 したがって、この研究の盲検化された性質を考慮すると、WOCBP は治療完了後合計 23 週間は妊娠を避けるための適切な方法を使用する必要があります。
15. WOCBP で性的に活動的な男性は、治験薬による治療期間に治験薬の 5 半減期と 90 日（精子の代謝回転期間）を加えた期間、避妊方法の指示に従うことに同意しなければなりません。 。 ニボルマブとイピリムマブの半減期は、それぞれ最大 25 日と 18 日です。 したがって、この研究の盲検化された性質を考慮すると、男性は治療完了後合計 31 週間は適切な避妊方法を使用する必要があります。
16. 無精子症の男性と継続的に異性愛を行っていないWOCBPは、避妊要件を免除されます。 ただし、このセクションで説明するように、妊娠検査を受ける必要があります。

研究者は、WOCBP および WOCBP と性行為を行っている男性患者に対し、妊娠予防の重要性および予期せぬ妊娠の影響についてカウンセリングするものとする。 研究者は、WOCBP および WOCBP と性的に活動的な男性患者に、非常に効果的な避妊方法の使用についてアドバイスするものとします。 非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合、失敗率が 1% 未満です。

除外基準:

1. 癌性髄膜炎または眼/ぶどう膜黒色腫の病歴のある患者は除外されます。
2. 過去に非黒色腫悪性腫瘍を患った患者は、研究参加の少なくとも2年前に完全切除または寛解が達成され、研究期間中に追加治療が必要でない、または必要と予想される場合を除き、除外される（例外には非黒色腫皮膚が含まれるが、これらに限定されない）癌、非浸潤性膀胱癌、非浸潤性胃癌または消化管間質腫瘍、非浸潤性結腸癌、非浸潤性子宮頸癌／異形成、または非浸潤性乳癌）。
3. 活動性の自己免疫疾患、既知の自己免疫疾患、または自己免疫疾患の疑いのある患者。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎による残存甲状腺機能低下症、または全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）の患者は登録が許可されます。 不確実なケースについては、インフォームドコンセントに署名する前に、主任研究者に相談することをお勧めします。
4. -治験薬投与後14日以内にコルチコステロイド（プレドニゾン1日あたり10mg以上または同等）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする症状を有する患者。 活動性の自己免疫疾患がない場合には、吸入または局所ステロイドの使用が許可されます。

5. 許可される以下の例外を除き、黒色腫に対する以前の治療：1) 黒色腫病変の手術、2) CNS 病変に対する神経外科切除後の補助 RT、および 3) 事前の補助 IFN (下記の修飾子を参照)。 具体的には、抗PD-1、抗PD L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗CTLA-4抗体（イピリムマブまたはT細胞共刺激を特異的に標的とする他​​の抗体または薬剤を含む）による以前の治療を受けた患者、またはチェックポイント経路）は対象外です。

   • アジュバント IFN による事前治療は、治療の 3 か月以上前に完了していれば許可されます。

6. 脳神経外科切除後の補助放射線療法および切除された黒色腫に対するIFN以外の、事前の完全切除後に施される黒色腫に対する治療（例、化学療法、標的薬剤、生物療法、四肢灌流）。
7. ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による以前の治療。

8. 以下の臨床検査異常のいずれか:

   • ANC < 1,500/μL
   • 血小板数 < 100,000/μL
   • 血液増殖因子の使用は、スクリーニング時または治療の最初のサイクルでは許可されません。
   • ヘモグロビン < 9 g/dL (< 5.5 mmol/L; 以前の赤血球輸血は許可されています)
   • クレアチニン > 1.5 × ULN
   • AST または ALT > 2.5 × ULN。 肝転移のある患者の場合、AST または ALT > 5 × ULN
   • 遺伝性良性高ビリルビン血症患者の血清総ビリルビン > 1.5 mg/dL または > 3 × ULN
9. スクリーニング時にフリデリシアの式値 > 480 ミリ秒を使用して QT 間隔 (QTc) を修正しました。スクリーニング時のQTc延長症候群または心室二連を含む心室性不整脈の家族または個人歴。 -薬物誘発性QTc延長の過去の病歴、または心電図（ECG）でQTc間隔の延長を引き起こすことが既知または疑われる薬物による治療の必要性。
10. -うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、治験治療開始前12か月以内の心筋梗塞、またはプリンツメタル異型狭心症を含む不安定または制御不良の狭心症。
11. 治験責任医師の意見において、治験参加や治験薬投与に関連するリスクを増大させる可能性がある、または治験実施計画書治療を受ける患者の能力を損なう可能性がある、重篤なまたは制御されていない医学的障害または活動性感染症。
12. B 型肝炎ウイルスまたは C 型肝炎ウイルスの検査結果が陽性であれば、急性または慢性感染を示します。
13. ヒト免疫不全ウイルスまたは後天性免疫不全症候群の陽性反応の既知の病歴。
14. ヒトモノクローナル抗体に対するグレード3以上のアレルギーの病歴。
15. 非自発的に投獄されている囚人または患者。
16. 精神疾患または身体疾患（感染症など）の治療のために強制的に拘留されている患者。
17. 妊娠中または授乳中の女性。
18. 研究計画書およびフォローアップスケジュールの遵守を潜在的に妨げる心理的、家族的、社会学的、または地理的条件。これらの条件については、治験に登録する前に患者と話し合う必要があります。