이필리무맙 및 니볼루맙과 조합된 선택적 HDAC6 억제제 ACY-241

포함 기준:

1. 환자는 규제 및 기관 지침에 따라 기관 검토 위원회/독립 윤리 위원회가 승인한 서면 동의서에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 이는 정상적인 환자 치료의 일부가 아닌 프로토콜 관련 절차를 수행하기 전에 획득해야 합니다.
2. 환자는 예정된 방문, 치료 일정, 실험실 테스트, 종양 생검 및 연구의 기타 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.

3. 모든 환자는 American Joint Committee on Cancer(AJCC)(7판)에 따라 IIIb/c기 또는 IV기여야 하며 조직학적으로 확인된 흑색종이 있어 적격 대상이 되기 위해서는 외과적으로 절제할 수 없다고 느껴져야 합니다. 종양, 림프절, 전이 및 병기에 대한 설명은 AJCC 암 병기 결정 매뉴얼, 7판을 참조하십시오.

   • 질병의 원발 부위에 관계없이 안구/포도막 흑색종을 제외한 모든 흑색종이 허용됩니다. 점막 흑색종이 적합합니다.

   • 환자는 이전에 전이성 질환(예: 전신, 국소, 방사선, 방사성 의약품)에 대한 항암 치료를 받은 적이 없어야 합니다.

     -예외: 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 이전에 보조 인터페론(IFN) 치료를 받은 경우 흑색종 수술 및/또는 절제 후 뇌 방사선 요법(RT)(제외 기준 2에 설명된 대로).

   • 모든 환자는 연구 약물의 첫 투여 전 4주 이내에 완전한 신체 검사 및 영상 연구를 통해 질병 상태를 문서화해야 합니다. 영상 연구에는 목, 가슴, 복부, 골반 및 IIIb/c기 또는 IV기 질환의 설정에서 절제된 질환의 알려진 모든 부위의 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔과 뇌 자기공명영상([MRI], 뇌 MRI가 금기인 경우 CT 허용).
   • 기본 방사선 이미지의 전체 세트는 치료 시작 전에 사용할 수 있어야 합니다.
4. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 점수 0 또는 1.
5. 절제된 질병 부위의 종양 조직은 바이오마커 분석을 위해 제공되어야 합니다.

6. 이전에 치료받은 CNS 전이는 치료 후 최소 4주 동안 재발의 MRI 증거가 없어야 합니다. 환자는 연구 약물 투여 전 적어도 14일 동안 면역억제 용량의 전신 스테로이드(≥ 10 mg/일 프레드니손 또는 등가물)를 중단하고 수술 후 신경학적 기준선 상태로 회복되어야 합니다.

   • 신경학적 개입(예: 수술 및/또는 방사선) 완료 후 4주 동안의 안정성을 측정합니다.

7. CNS 전이를 치료하기 위한 신경외과 외에도 CNS 전이 절제 후 보조 방사선이 허용됩니다. 전신 스테로이드의 면역억제 용량(10 mg/일 프레드니손 또는 등가 용량 이상)은 연구 약물 투여 최소 14일 전에 중단해야 합니다.
8. 전신 마취가 필요한 사전 수술은 연구 약물 투여 최소 4주 전에 완료되어야 합니다. 국소/경막외 마취를 필요로 하는 수술은 연구 약물 투여 전 적어도 72시간 전에 완료되어야 합니다.

9. 모든 기본 실험실 요구 사항을 평가하고 연구 약물의 첫 번째 투여 후 14일 이내에 획득해야 합니다. 스크리닝 실험실 값은 다음 기준을 충족해야 합니다.

   • 백혈구 ≥ 2000/µL
   • 호중구 ≥ 1500/µL
   • 혈소판 ≥ 100 × 10³/µL
   • 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL
   • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 × 정상 상한(ULN) 또는 크레아티닌 청소율 > 40mL/분(Cockcroft/Gault 공식 사용)
10. 환자 재등록: 이 연구는 선별 실패로 연구를 중단한 환자의 재등록을 허용합니다(즉, 환자가 투약되지 않았거나/치료되지 않음). 재등록하는 경우 환자는 재동의를 받아야 합니다.
11. 18세 이상의 남성 및 여성.
12. 가임 여성(WOCBP)은 연구 약물 시작 전 24시간 이내에 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 인간 융모막 성선 자극 호르몬 호르몬의 동등한 단위)를 가져야 합니다.
13. 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
14. 가임 여성은 연구 약물(들) 치료 기간 + 연구 약물의 5 반감기 + 30일(배란 주기 기간) 동안 피임 방법(들)에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. nivolumab과 ipilimumab의 반감기는 각각 최대 25일과 18일입니다. 이 연구의 맹검 특성을 감안할 때 WOCBP는 치료 완료 후 총 23주 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다.
15. WOCBP로 성생활을 하는 남성은 연구 약물 치료 기간 + 연구 약물 반감기 5일 + 90일(정자 교체 기간) 동안 피임 방법에 대한 지침을 따르는 데 동의해야 합니다. . nivolumab과 ipilimumab의 반감기는 각각 최대 25일과 18일입니다. 따라서 이 연구의 맹검 특성을 감안할 때 남성은 치료 완료 후 총 31주 동안 적절한 피임 방법을 사용해야 합니다.
16. 지속적으로 이성애 활동을 하지 않는 무정자 남성 및 WOCBP는 피임 요건에서 면제됩니다. 그러나 이 섹션에 설명된 대로 여전히 임신 검사를 받아야 합니다.

조사자는 WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활발한 남성 환자에게 임신 예방의 중요성과 예기치 않은 임신의 의미에 대해 상담해야 합니다. 조사자는 WOCBP 및 WOCBP와 성적으로 활동적인 남성 환자에게 매우 효과적인 피임 방법 사용에 대해 조언해야 합니다. 매우 효과적인 피임 방법은 일관되고 올바르게 사용될 때 실패율이 1% 미만입니다.

제외 기준:

1. 암종증 수막염 또는 안구/포막 흑색종 병력이 있는 환자는 제외됩니다.
2. 이전에 비흑색종 악성 종양이 있는 환자는 연구 시작 최소 2년 전에 완전한 절제 또는 관해가 달성되었고 연구 기간 동안 추가 요법이 필요하지 않거나 필요할 것으로 예상되지 않는 한 제외됩니다(예외에는 비흑색종 피부가 포함되지만 이에 국한되지 않음). 암, 상소 방광암, 상소 위암 또는 위장관 간질 종양, 상소 결장암, 상소 자궁경부암/이형성증, 또는 상소내 유방암).
3. 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환이 있는 환자. 1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 갑상선염으로 인한 잔여 갑상선 기능 저하증 또는 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선 또는 탈모증)이 있는 환자는 등록이 허용됩니다. 불확실한 경우에는 정보에 입각한 동의서에 서명하기 전에 주임 조사자와 상의하는 것이 좋습니다.
4. 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(≥ 10 mg 매일 프레드니손 또는 등가물) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 상태의 환자. 활성 자가면역 질환이 없는 경우 흡입 또는 국소 스테로이드가 허용됩니다.

5. 허용되는 다음과 같은 예외가 있는 흑색종에 대한 사전 치료: 1) 흑색종 병변에 대한 수술, 2) CNS 병변에 대한 신경외과적 절제 후 보조 RT, 및 3) 이전 보조 IFN(아래 한정자 참조). 구체적으로, 이전에 항 PD-1, 항 PD L1, 항 PD-L2, 항 CD137 또는 항 CTLA-4 항체(이필리무맙 또는 T 세포 공동자극 또는 체크포인트 경로)는 사용할 수 없습니다.

   • 보조 IFN을 사용한 사전 치료는 치료 ≥ 3개월 전에 완료된 경우 허용됩니다.

6. 신경외과적 절제 후 보조 방사선 및 절제된 흑색종에 대한 IFN 이외의 사전 완전 절제 후에 투여되는 흑색종에 대한 치료(예를 들어, 화학요법, 표적 제제, 생물요법, 사지 관류).
7. 히스톤 데아세틸라제 억제제를 사용한 이전 요법.

8. 다음 실험실 이상 중 하나:

   • ANC < 1,500/µL
   • 혈소판 수 < 100,000/µL
   • 혈액학적 성장 인자는 스크리닝 시 또는 치료의 첫 번째 주기 동안 허용되지 않습니다.
   • 헤모글로빈 < 9g/dL(< 5.5mmol/L; 이전 적혈구 수혈 허용됨)
   • 크레아티닌 > 1.5 × ULN
   • AST 또는 ALT > 2.5 × ULN. 간 전이 환자의 경우 AST 또는 ALT > 5 × ULN
   • 유전성 양성 고빌리루빈혈증 환자의 경우 혈청 총 빌리루빈 > 1.5 mg/dL 또는 > 3 × ULN
9. 프리데리시아의 공식 값을 사용하여 교정된 QT 간격(QTc) > 스크리닝 시 480msec; 긴 QTc 증후군 또는 스크리닝 시 심실 편두통을 포함하는 심실 부정맥의 가족력 또는 개인력; 약물 유발 QTc 연장의 이전 병력 또는 심전도(ECG)에서 연장된 QTc 간격을 생성하는 것으로 알려지거나 의심되는 약물 치료의 필요성.
10. 울혈성 심부전(New York Heart Association Class III 또는 IV), 연구 치료 시작 전 12개월 이내의 심근경색, 또는 Prinzmetal 변형 협심증을 포함하여 불안정하거나 잘 조절되지 않는 협심증.
11. 조사자의 의견에 따라 연구 참여, 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 프로토콜 요법을 받는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 임의의 심각하거나 통제되지 않는 의학적 장애 또는 활동성 감염.
12. 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 대한 양성 검사 결과.
13. 인간 면역결핍 바이러스 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력.
14. 인간 단클론 항체에 대한 3등급 이상의 알레르기 병력.
15. 비자발적으로 수감된 죄수 또는 환자.
16. 정신 질환 또는 신체 질환(예: 전염병) 치료를 위해 강제 구금된 환자.
17. 임산부 또는 수유부.
18. 연구 프로토콜 및 후속 일정의 준수를 잠재적으로 방해하는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건, 이러한 조건은 시험에 등록하기 전에 환자와 논의해야 합니다.