Selektiver HDAC6-Inhibitor ACY-241 in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen eine vom Institutional Review Board/Unabhängige Ethikkommission genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterzeichnet und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind
2. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Tumorbiopsien und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

3. Alle Patienten müssen entweder im Stadium IIIb/c oder im Stadium IV gemäß dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7. Auflage) sein und ein histologisch bestätigtes Melanom haben, das als chirurgisch nicht resezierbar gilt, um in Frage zu kommen. Eine Beschreibung von Tumor, Lymphknoten, Metastasierung und Stadieneinteilung finden Sie im AJCC Cancer Staging Manual, 7. Auflage.

   • Alle Melanome, mit Ausnahme des Augen-/Aderhautmelanoms, unabhängig von der primären Erkrankungsstelle, sind zulässig; Schleimhautmelanome sind förderfähig.

   • Die Patienten dürfen zuvor keine Krebsbehandlung wegen metastasierender Erkrankung erhalten haben (z. B., aber nicht beschränkt auf, systemische, lokale, Bestrahlungs- oder radiopharmazeutische Medikamente).

     -Ausnahmen: Operation bei Melanomen und/oder Strahlentherapie (RT) des Gehirns nach der Resektion, wenn Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) vorliegen und/oder vorherige Behandlung mit adjuvantem Interferon (IFN) (wie in Ausschlusskriterium 2 beschrieben).

   • Der Krankheitsstatus aller Patienten muss innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durch eine vollständige körperliche Untersuchung und bildgebende Untersuchungen dokumentiert werden. Bildgebende Untersuchungen müssen eine Computertomographie (CT) von Hals, Brust, Bauch, Becken und allen bekannten Stellen resezierter Erkrankungen im Stadium IIIb/c oder IV sowie eine Magnetresonanztomographie des Gehirns ([MRT], Gehirn) umfassen CT zulässig, wenn MRT kontraindiziert ist).
   • Vor Beginn der Behandlung muss der vollständige Satz radiologischer Ausgangsbilder verfügbar sein.
4. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
5. Für Biomarkeranalysen muss Tumorgewebe aus der resezierten Erkrankungsstelle bereitgestellt werden

6. Vorbehandelte ZNS-Metastasen müssen mindestens 4 Wochen nach der Behandlung ohne MRT-Nachweis eines erneuten Auftretens vorliegen. Die Patienten müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments mindestens 14 Tage lang keine immunsuppressiven Dosen systemischer Steroide (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) erhalten haben und nach der Operation wieder in den neurologischen Ausgangszustand zurückgekehrt sein.

   • Der 4-wöchige Stabilitätszeitraum wird nach Abschluss der neurologischen Eingriffe (z. B. Operation und/oder Bestrahlung) gemessen.

7. Neben der Neurochirurgie zur Behandlung von ZNS-Metastasen ist auch eine adjuvante Bestrahlung nach Resektion von ZNS-Metastasen zulässig. Immunsuppressive Dosen systemischer Steroide (Dosen ≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 14 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden.
8. Vorherige Operationen, die eine Vollnarkose erforderten, müssen mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Eine Operation, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordert, muss mindestens 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.

9. Alle grundlegenden Laboranforderungen werden bewertet und sollten innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments vorliegen. Die Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

   • Weiße Blutkörperchen ≥ 2000/µL
   • Neutrophile ≥ 1500/µL
   • Thrombozyten ≥ 100 × 10³/µL
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft/Gault-Formel)
10. Wiederaufnahme von Patienten: Diese Studie ermöglicht die Wiederaufnahme eines Patienten, der die Studie als Screening-Fehler abgebrochen hat (d. h. der Patient hat keine Dosis erhalten/wurde nicht behandelt). Bei einer erneuten Aufnahme muss der Patient erneut eingewilligt werden.
11. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre.
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropinhormon) vorliegen.
13. Frauen dürfen nicht stillen.
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) zu befolgen. Die Halbwertszeiten von Nivolumab und Ipilimumab betragen bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Angesichts des verblindeten Charakters dieser Studie sollte WOCBP daher eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für insgesamt 23 Wochen nach Abschluss der Behandlung zu vermeiden.
15. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem/den Studienmedikament(en) plus 5 Halbwertszeiten des/der Studienmedikament(e) plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) zu befolgen. . Die Halbwertszeiten von Nivolumab und Ipilimumab betragen bis zu 25 Tage bzw. 18 Tage. Aufgrund des verblindeten Charakters dieser Studie sollten Männer daher insgesamt 31 Wochen nach Abschluss der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anwenden.
16. Azoospermische Männer und WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Sie müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Die Forscher müssen WOCBP und männliche Patienten, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsprävention und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Forscher müssen WOCBP und männliche Patienten, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden weisen bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von < 1 % auf.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Karzinomatose-Meningitis oder einem Augen-/Aderhautmelanom in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen.
2. Patienten mit früheren Nicht-Melanom-Malignitäten sind ausgeschlossen, es sei denn, es wurde mindestens 2 Jahre vor Studienbeginn eine vollständige Resektion oder Remission erreicht und während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder voraussichtlich erforderlich (Ausnahmen umfassen unter anderem Nicht-Melanom-Haut). Krebs, In-situ-Blasenkrebs, In-situ-Magenkrebs oder gastrointestinaler Stromatumor, In-situ-Dickdarmkrebs, In-situ-Gebärmutterhalskrebs/Dysplasie oder Brustkarzinom in situ).
3. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Diabetes mellitus Typ I, einer verbleibenden Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen sich einschreiben. Bei Unsicherheiten wird empfohlen, vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung den Hauptprüfer zu konsultieren.
4. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (≥ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

5. Vorherige Therapie des Melanoms mit folgenden zulässigen Ausnahmen: 1) Operation der Melanomläsion(en), 2) adjuvante RT nach neurochirurgischer Resektion von ZNS-Läsionen und 3) vorherige adjuvante IFN (siehe Qualifikationsmerkmal unten). Insbesondere Patienten, die zuvor eine Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (einschließlich Ipilimumab oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation abzielt) erhalten haben Kontrollpunktwege) sind nicht förderfähig.

   • Eine vorherige Behandlung mit adjuvantem IFN ist zulässig, wenn sie ≥ 3 Monate vor der Behandlung abgeschlossen wurde.

6. Gegen das Melanom gerichtete Behandlung (z. B. Chemotherapie, zielgerichtete Wirkstoffe, Biotherapie, Extremitätenperfusion), die nach einer vorherigen vollständigen Resektion verabreicht wird, mit Ausnahme der adjuvanten Bestrahlung nach neurochirurgischer Resektion und IFN bei reseziertem Melanom.
7. Vorherige Therapie mit Histon-Deacetylase-Inhibitor.

8. Eine der folgenden Laboranomalien:

   • ANC < 1.500/µL
   • Thrombozytenzahl < 100.000/µL
   • Hämatologische Wachstumsfaktoren sind beim Screening oder während des ersten Behandlungszyklus nicht zulässig
   • Hämoglobin < 9 g/dl (< 5,5 mmol/l; vorherige Transfusion roter Blutkörperchen ist zulässig)
   • Kreatinin > 1,5 × ULN
   • AST oder ALT > 2,5 × ULN. Bei Patienten mit Lebermetastasen: AST oder ALT > 5 × ULN
   • Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 mg/dl oder > 3 × ULN bei Patienten mit hereditärer gutartiger Hyperbilirubinämie
9. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) unter Verwendung der Formel von Fridericia, Wert > 480 ms beim Screening; familiäre oder persönliche Vorgeschichte eines langen QTc-Syndroms oder ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Bigemie beim Screening; Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten QTc-Verlängerung oder die Notwendigkeit einer Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie im Elektrokardiogramm (EKG) zu verlängerten QTc-Intervallen führen.
10. Herzinsuffizienz (Klasse III oder IV der New York Heart Association), Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder instabile oder schlecht kontrollierte Angina pectoris, einschließlich Angina pectoris der Prinzmetal-Variante.
11. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfers das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen würde.
12. Jedes positive Testergebnis auf Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus weist auf eine akute oder chronische Infektion hin.
13. Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom.
14. Vorgeschichte einer Allergie Grad ≥ 3 gegen humane monoklonale Antikörper.
15. Gefangene oder Patienten, die unfreiwillig inhaftiert sind.
16. Patienten, die wegen der Behandlung einer psychischen oder körperlichen Erkrankung (z. B. einer Infektionskrankheit) zwangsweise inhaftiert werden.
17. Schwangere oder stillende Frauen.
18. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; Diese Bedingungen sollten vor der Registrierung für die Studie mit dem Patienten besprochen werden.