Inhibiteur sélectif d'HDAC6 ACY-241 en association avec l'ipilimumab et le nivolumab

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement écrit approuvé par un comité d'examen institutionnel/un comité d'éthique indépendant, conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux au patient
2. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l'étude.

3. Tous les patients doivent être de stade IIIb/c ou de stade IV selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7e édition) et avoir un mélanome histologiquement confirmé qui est jugé chirurgicalement non résécable pour être éligibles. Veuillez consulter le AJCC Cancer Staging Manual, 7e édition pour une description de la tumeur, des ganglions lymphatiques, des métastases et de la stadification.

   • Tous les mélanomes, à l'exception du mélanome oculaire/uvéal, quel que soit le site primaire de la maladie, seront autorisés ; les mélanomes muqueux sont éligibles.

   • Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement anticancéreux antérieur pour une maladie métastatique (par exemple, mais sans s'y limiter, systémique, local, radiologique, radiopharmaceutique).

     -Exceptions : Chirurgie du mélanome et/ou radiothérapie cérébrale (RT) post-résection si métastases du système nerveux central (SNC) et/ou traitement antérieur par interféron adjuvant (IFN) (tel que décrit dans le critère d'exclusion 2).

   • Tous les patients doivent avoir leur état de santé documenté par un examen physique complet et des études d'imagerie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Les études d'imagerie doivent inclure une tomodensitométrie (TDM) du cou, de la poitrine, de l'abdomen, du bassin et de tous les sites connus de maladie réséquée dans le cadre d'une maladie de stade IIIb/c ou de stade IV, et l'imagerie par résonance magnétique cérébrale ([IRM], cerveau CT autorisé si l'IRM est contre-indiquée).
   • L'ensemble complet des images radiographiques de référence doit être disponible avant le début du traitement.
4. Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Le tissu tumoral du site réséqué de la maladie doit être fourni pour les analyses de biomarqueurs

6. Les métastases du SNC traitées antérieurement doivent être sans preuve IRM de récidive pendant au moins 4 semaines après le traitement. Les patients ne doivent pas avoir reçu de doses immunosuppressives de stéroïdes systémiques (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant au moins 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude et doivent être revenus à l'état neurologique initial après l'opération.

   • La période de stabilité de 4 semaines est mesurée après la fin des interventions neurologiques (c.-à-d. chirurgie et/ou radiothérapie).

7. En plus de la neurochirurgie pour traiter les métastases du SNC, la radiothérapie adjuvante après la résection des métastases du SNC est autorisée. Les doses immunosuppressives de stéroïdes systémiques (doses ≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) doivent être interrompues au moins 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude.
8. Une intervention chirurgicale antérieure nécessitant une anesthésie générale doit être terminée au moins 4 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. La chirurgie nécessitant une anesthésie locale/péridurale doit être terminée au moins 72 heures avant l'administration du médicament à l'étude.

9. Toutes les exigences de laboratoire de base seront évaluées et doivent être obtenues dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

   • Globules blancs ≥ 2000/µL
   • Neutrophiles ≥ 1500/µL
   • Plaquettes ≥ 100 × 10³/µL
   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine > 40 mL/minute (selon la formule Cockcroft/Gault)
10. Réinscription du patient : cette étude permet la réinscription d'un patient qui a interrompu l'étude en raison d'un échec de dépistage (c'est-à-dire que le patient n'a pas reçu de dose/n'a pas été traité). En cas de réinscription, le patient doit être ré-accordé.
11. Hommes et femmes ≥ 18 ans.
12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'hormone gonadotrophine chorionique humaine) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
13. Les femmes ne doivent pas allaiter.
14. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du médicament à l'étude plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire). Les demi-vies du nivolumab et de l'ipilimumab vont jusqu'à 25 jours et 18 jours, respectivement. Compte tenu de la nature en aveugle de cette étude, le WOCBP devrait donc utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant un total de 23 semaines après la fin du traitement.
15. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour les méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les médicaments à l'étude plus 5 demi-vies du ou des médicaments à l'étude plus 90 jours (durée du renouvellement du sperme) . Les demi-vies du nivolumab et de l'ipilimumab vont jusqu'à 25 jours et 18 jours, respectivement. Compte tenu de la nature en aveugle de cette étude, les hommes doivent donc utiliser une méthode de contraception adéquate pendant un total de 31 semaines après la fin du traitement.
16. Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, elles doivent toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans cette section.

Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les enquêteurs doivent conseiller WOCBP et les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs avec WOCBP sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces. Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec de < 1 % lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement.

Critère d'exclusion:

1. Les patients atteints de méningite carcinomateuse ou ayant des antécédents de mélanome oculaire/uvéal sont exclus.
2. Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes autres que le mélanome sont exclus à moins qu'une résection ou une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant l'entrée dans l'étude et qu'aucun traitement supplémentaire ne soit requis ou prévu pendant la période d'étude (les exceptions incluent, mais sans s'y limiter, la peau non mélanique cancers in situ de la vessie, cancer gastrique in situ ou tumeur stromale gastro-intestinale, cancers in situ du côlon, cancers/dysplasie du col de l'utérus in situ ou carcinome du sein in situ).
3. Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal ou de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à s'inscrire. Pour tout cas d'incertitude, il est recommandé de consulter le chercheur principal avant de signer le consentement éclairé.
4. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (≥ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

5. Traitement antérieur du mélanome avec les exceptions suivantes qui sont autorisées : 1) chirurgie pour la ou les lésions de mélanome, 2) RT adjuvante après résection neurochirurgicale des lésions du SNC et 3) IFN adjuvant antérieur (voir qualificatif ci-dessous). Plus précisément, les patients ayant reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle) ne sont pas éligibles.

   • Un traitement antérieur par IFN adjuvant est autorisé s'il est terminé ≥ 3 mois avant le traitement.

6. Traitement dirigé contre le mélanome (ex. chimiothérapie, agents ciblés, biothérapie, perfusion des membres) qui est administré après une résection complète antérieure autre que la radiothérapie adjuvante après résection neurochirurgicale et l'IFN pour le mélanome réséqué.
7. Traitement antérieur avec un inhibiteur de l'histone désacétylase.

8. L'une des anomalies de laboratoire suivantes :

   • NAN < 1 500/µL
   • Numération plaquettaire < 100 000/µL
   • Les facteurs de croissance hématologiques ne sont pas autorisés lors du dépistage ou pendant le premier cycle de traitement
   • Hémoglobine < 9 g/dL (< 5,5 mmol/L ; une transfusion antérieure de globules rouges est autorisée)
   • Créatinine > 1,5 × LSN
   • AST ou ALT > 2,5 × LSN. Pour les patients présentant des métastases hépatiques, AST ou ALT > 5 × LSN
   • Bilirubine totale sérique > 1,5 mg/dL ou > 3 × LSN pour les patients atteints d'hyperbilirubinémie bénigne héréditaire
9. Intervalle QT corrigé (QTc) en utilisant la valeur de la formule de Fridericia > 480 msec lors du dépistage ; antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QTc long ou d'arythmies ventriculaires, y compris bigéminisme ventriculaire lors du dépistage ; antécédents d'allongement de l'intervalle QTc d'origine médicamenteuse ou nécessité d'un traitement avec des médicaments connus ou soupçonnés de produire des intervalles QTc prolongés sur l'électrocardiogramme (ECG).
10. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Classe III ou IV), infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant le début du traitement de l'étude, ou angine de poitrine instable ou mal contrôlée, y compris l'angine de poitrine variante de Prinzmetal.
11. Tout trouble médical grave ou incontrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude, à l'administration du médicament à l'étude ou qui nuirait à la capacité du patient à recevoir la thérapie du protocole.
12. Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique.
13. Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
14. Antécédents d'allergie de grade ≥ 3 aux anticorps monoclonaux humains.
15. Prisonniers ou patients incarcérés involontairement.
16. Les patients qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).
17. Femmes enceintes ou allaitantes.
18. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui entravent potentiellement le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.