Selektiivinen HDAC6-estäjä ACY-241 yhdistelmänä ipilimumabin ja nivolumabin kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden on oltava allekirjoittaneet ja päivättävät Institutional Review Boardin/riippumattoman eettisen komitean hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säädösten ja laitosten ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia potilaan hoitoa
2. Potilaiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia, kasvainbiopsioita ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

3. Kaikkien potilaiden on oltava joko vaiheen IIIb/c tai vaiheen IV American Joint Committee on Cancer (AJCC) (7. painos) mukaan, ja heillä on histologisesti vahvistettu melanooma, jota ei voida leikata kirurgisesti, jotta he voivat olla kelvollisia. Katso AJCC Cancer Staging Manual, 7. painos, jossa on kuvaus kasvaimesta, imusolmukkeesta, etäpesäkkeistä ja vaiheista.

   • Kaikki melanoomat, paitsi silmän/uveaalisen melanooma, ovat sallittuja taudin ensisijaisesta paikasta riippumatta; limakalvomelanoomat ovat kelvollisia.

   • Potilaat eivät saa olla aikaisemmin saaneet syöpähoitoa metastasoituneen taudin vuoksi (esimerkiksi, mutta niihin rajoittumatta, systeemistä, paikallista, sädehoitoa, radiofarmaseuttista hoitoa).

     -Poikkeukset: Melanooman leikkaus ja/tai postresektioinen aivojen sädehoito (RT), jos keskushermostossa (CNS) on etäpesäkkeitä ja/tai aiempi hoito interferonin adjuvantilla (IFN) (kuten on kuvattu poissulkemiskriteerissä 2).

   • Kaikkien potilaiden sairauden tila on dokumentoitava täydellisellä fyysisellä tutkimuksella ja kuvantamistutkimuksilla 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kuvantamistutkimuksiin tulee sisältyä tietokonetomografia (CT) niskasta, rintakehästä, vatsasta, lantiosta ja kaikista tunnetuista leikatun taudin kohdista vaiheen IIIb/c tai vaiheen IV taudin taustalla sekä aivojen magneettikuvaus ([MRI], aivot). CT on sallittu, jos MRI on vasta-aiheinen).
   • Täydellisen lähtötilanteen röntgenkuvasarjan on oltava saatavilla ennen hoidon aloittamista.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä 0 tai 1.
5. Taudin resektoidusta kohdasta peräisin oleva kasvainkudos on toimitettava biomarkkerianalyysiä varten

6. Aiemmin hoidettujen keskushermoston etäpesäkkeiden on oltava ilman MRI-todisteita uusiutumisesta vähintään 4 viikon ajan hoidon jälkeen. Potilaiden on oltava poissa systeemisten steroidien immunosuppressiivisista annoksista (≥ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista, ja heidän on täytynyt palata neurologiseen lähtötilaan leikkauksen jälkeen.

   • 4 viikon stabiilisuusjakso mitataan neurologisten toimenpiteiden (eli leikkauksen ja/tai sädehoidon) jälkeen.

7. Keskushermoston etäpesäkkeiden hoitoon tehtävän neurokirurgian lisäksi adjuvanttisäteily keskushermoston etäpesäkkeiden resektion jälkeen on sallittu. Systeemisten steroidien immunosuppressiiviset annokset (annokset ≥ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) on lopetettava vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista.
8. Yleisanestesiaa vaatinut aikaisempi leikkaus on suoritettava vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista. Paikallista/epiduraalipuudutusta vaativa leikkaus on suoritettava loppuun vähintään 72 tuntia ennen tutkimuslääkkeen antamista.

9. Kaikki lähtötason laboratoriovaatimukset arvioidaan ja ne tulee saada 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit:

   • Valkosolut ≥ 2000/µL
   • Neutrofiilit ≥ 1500/µl
   • Verihiutaleet ≥ 100 × 10³/µL
   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min (käyttämällä Cockcroft/Gault-kaavaa)
10. Potilaan uudelleenrekisteröinti: Tämä tutkimus mahdollistaa tutkimuksen keskeyttäneen potilaan uudelleenrekisteröinnin seulonnan epäonnistumisena (eli potilaalle ei ole annettu annostusta/ei ole hoidettu). Jos potilas otetaan uudelleen mukaan, hänen on annettava suostumus uudelleen.
11. Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat.
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaavat yksiköt ihmisen koriongonadotropiinihormonia) 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
13. Naiset eivät saa imettää.
14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) hoidon ajan plus 5 tutkimuslääkkeen puoliintumisaika plus 30 päivää (ovulaatiosyklin kesto). Nivolumabin puoliintumisajat ovat enintään 25 päivää ja ipilimumabin 18 päivää. Koska tämä tutkimus on sokeutunut, WOCBP:n tulisi siksi käyttää sopivaa menetelmää raskauden välttämiseksi yhteensä 23 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.
15. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) hoidon ajan plus 5 tutkimuslääkkeen (tutkimuslääkkeiden) puoliintumisaika plus 90 päivää (siittiöiden vaihtuvuuden kesto) . Nivolumabin puoliintumisajat ovat enintään 25 päivää ja ipilimumabin 18 päivää. Koska tämä tutkimus on sokeutunut, miesten tulisi siksi käyttää asianmukaista ehkäisymenetelmää yhteensä 31 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.
16. Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. Heille on kuitenkin tehtävä raskaustesti tässä osiossa kuvatulla tavalla.

Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia miespotilaita raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden vaikutuksista. Tutkijat neuvovat WOCBP:tä ja WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia miespotilaita erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien käytöstä. Erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien epäonnistumisprosentti on alle 1 %, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on karsinomatoosinen aivokalvontulehdus tai joilla on aiemmin ollut silmän/uveaalisen melanooma, eivät sisälly tähän.
2. Potilaat, joilla on aiempia ei-melanoomaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, suljetaan pois, ellei täydellistä resektiota tai remissiota ole saavutettu vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen tuloa ja lisähoitoa ei vaadita tai odoteta vaadittavan tutkimusjakson aikana (poikkeuksia ovat, mutta eivät rajoitu niihin, ei-melanooma-iho syövät, in situ virtsarakon syöpä, in situ mahalaukun syöpä tai maha-suolikanavan stroomakasvain, in situ paksusuolen syövät, in situ kohdunkaulan syövät/dysplasia tai rintasyöpä in situ).
3. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, autoimmuunisesta kilpirauhastulehduksesta johtuva jäännöskilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, tai ihosairauksia (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, voivat ilmoittautua. Kaikissa epävarmuustapauksissa on suositeltavaa kuulla päätutkijaa ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
4. Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (≥ 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavalla) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

5. Melanooman aikaisempi hoito seuraavin sallituin poikkeuksin: 1) melanoomaleesion (leesion) leikkaus, 2) adjuvantti-RT keskushermostovaurioiden neurokirurgisen resektion jälkeen ja 3) aiempi adjuvantti-IFN (katso tarkenne alla). Erityisesti potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen kostimulaatioon tai tarkistuspistereitit) eivät ole tukikelpoisia.

   • Aiempi hoito adjuvantti-IFN:llä on sallittu, jos se on suoritettu ≥ 3 kuukautta ennen hoitoa.

6. Melanoomaa vastaan ​​suunnattu hoito (esim. kemoterapia, kohdennetut aineet, bioterapia, raajan perfuusio), joka annetaan edeltävän täydellisen resektion jälkeen, lukuun ottamatta adjuvanttisäteilyä neurokirurgisen resektion jälkeen ja IFN leikatun melanooman yhteydessä.
7. Aikaisempi hoito histonideasetylaasi-inhibiittorilla.

8. Mikä tahansa seuraavista laboratorioarvojen poikkeavuuksista:

   • ANC < 1 500/µL
   • Verihiutalemäärä < 100 000/µl
   • Hematologisia kasvutekijöitä ei sallita seulonnassa tai ensimmäisen hoitojakson aikana
   • Hemoglobiini < 9 g/dl (< 5,5 mmol/L; aiempi punasolujen siirto sallittu)
   • Kreatiniini > 1,5 × ULN
   • AST tai ALT > 2,5 × ULN. Potilaille, joilla on maksametastaaseja, ASAT tai ALAT > 5 × ULN
   • Seerumin kokonaisbilirubiini > 1,5 mg/dl tai > 3 × ULN potilailla, joilla on perinnöllinen hyvänlaatuinen hyperbilirubinemia
9. Korjattu QT-aika (QTc) käyttämällä Friderician kaavan arvoa > 480 ms seulonnassa; suvussa tai henkilökohtaisessa historiassa pitkä QTc-oireyhtymä tai kammiorytmihäiriöt, mukaan lukien kammion bigeminia seulonnassa; aiempi lääkkeiden aiheuttama QTc-ajan pidentyminen tai hoidon tarve lääkkeillä, joiden tiedetään tai epäillään pidentävän QTc-aikaa EKG:ssä.
10. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV), sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai epästabiili tai huonosti hallittu angina pectoris, mukaan lukien Prinzmetal-variantti angina pectoris.
11. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö tai aktiivinen infektio, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen, tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai heikentää potilaan kykyä saada protokollahoitoa.
12. Mikä tahansa positiivinen testitulos hepatiitti B- tai hepatiitti C -virukselle, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
13. Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta.
14. Aiemmin asteen ≥ 3 allergia ihmisen monoklonaalisille vasta-aineille.
15. Vangit tai potilaat, jotka on vangittu tahattomasti.
16. Potilaat, jotka on otettu säilöön joko psykiatrisen tai fyysisen (esim. tartuntataudin) sairauden vuoksi.
17. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
18. Psykologiset, perhe-, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.