Селективный ингибитор HDAC6 ACY-241 в комбинации с ипилимумабом и ниволумабом

Критерии включения:

1. Пациенты должны поставить дату и подпись, утвержденную Институциональным наблюдательным советом/Независимым комитетом по этике, письменную форму информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за пациентом.
2. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, биопсию опухоли и другие требования исследования.

3. Все пациенты должны иметь либо стадию IIIb/c, либо стадию IV в соответствии с Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) (7-е издание) и иметь гистологически подтвержденную меланому, которая считается хирургически нерезектабельной, чтобы иметь право на участие. Пожалуйста, обратитесь к Руководству по стадированию рака AJCC, 7-е издание для описания опухоли, лимфатических узлов, метастазов и стадирования.

   • Допускаются все меланомы, кроме глазной/увеальной меланомы, независимо от первичной локализации заболевания; меланомы слизистых являются подходящими.

   • Пациенты не должны ранее получать противораковое лечение по поводу метастатического заболевания (например, среди прочего, системное, местное, лучевое, радиофармацевтическое).

     -Исключения: Хирургия меланомы и/или пострезекционная лучевая терапия головного мозга (ЛТ) при наличии метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) и/или предшествующее лечение адъювантным интерфероном (ИФН) (как описано в критерии исключения 2).

   • Состояние заболевания у всех пациентов должно быть подтверждено полным физикальным обследованием и визуализирующими исследованиями в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Визуализирующие исследования должны включать компьютерную томографию (КТ) шеи, грудной клетки, брюшной полости, таза и всех известных участков резецированного заболевания на стадии IIIb/c или стадии IV, а также магнитно-резонансную томографию головного мозга ([МРТ], исследование головного мозга). КТ допустима, если МРТ противопоказана).
   • Полный набор исходных рентгенографических изображений должен быть доступен до начала лечения.
4. Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
5. Опухолевая ткань из резецированного участка заболевания должна быть предоставлена ​​для анализа биомаркеров.

6. Метастазы в ЦНС, ранее пролеченные, должны быть без МРТ-свидетельств рецидива в течение как минимум 4 недель после лечения. Пациенты должны отказаться от иммуносупрессивных доз системных стероидов (преднизон ≥ 10 мг/день или эквивалент) в течение как минимум 14 дней до введения исследуемого препарата, и после операции у них должен вернуться к исходному неврологическому статусу.

   • 4-недельный период стабильности измеряется после завершения неврологических вмешательств (например, операции и/или лучевой терапии).

7. В дополнение к нейрохирургии для лечения метастазов в ЦНС допускается адъювантное облучение после резекции метастазов в ЦНС. Иммуносупрессивные дозы системных стероидов (дозы ≥ 10 мг/сутки преднизона или его эквивалента) необходимо отменить не менее чем за 14 дней до приема исследуемого препарата.
8. Предшествующая хирургическая операция, требующая общей анестезии, должна быть завершена как минимум за 4 недели до введения исследуемого препарата. Операция, требующая местной/эпидуральной анестезии, должна быть завершена как минимум за 72 часа до введения исследуемого препарата.

9. Все исходные лабораторные требования будут оценены и должны быть получены в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата. Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям:

   • Лейкоциты ≥ 2000/мкл
   • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
   • Тромбоциты ≥ 100 × 10³/мкл
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина > 40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
10. Повторное включение пациента: это исследование позволяет повторно включить в исследование пациента, который прекратил участие в исследовании из-за неудачного скрининга (т. е. пациент не получал дозы/не лечился). При повторном включении пациент должен получить повторное согласие.
11. Мужчины и женщины ≥ 18 лет.
12. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропного гормона человека) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
13. Женщины не должны кормить грудью.
14. Женщины детородного возраста должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла). Период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Учитывая слепой характер этого исследования, WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель после завершения лечения.
15. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом (препаратами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (препаратов) плюс 90 дней (длительность оборота спермы) . Период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Учитывая слепой характер этого исследования, мужчины должны использовать адекватный метод контрацепции в течение 31 недели после завершения лечения.
16. Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, они все равно должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

Исследователи должны консультировать пациентов с WOCBP и мужчин, ведущих активную половую жизнь с WOCBP, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности. Исследователи должны консультировать пациентов-женщин и мужчин, ведущих активную половую жизнь с женщинами-женщинами, об использовании высокоэффективных методов контрацепции. Частота неудач высокоэффективных методов контрацепции составляет менее 1% при постоянном и правильном использовании.

Критерий исключения:

1. Пациенты с карциноматозным менингитом или глазной/увеальной меланомой в анамнезе исключаются.
2. Пациенты с предшествующими немеланомными злокачественными новообразованиями исключаются, за исключением случаев, когда полная резекция или ремиссия были достигнуты по крайней мере за 2 года до включения в исследование, и в течение периода исследования не требуется или не ожидается, что потребуется дополнительная терапия (исключения включают, помимо прочего, немеланомные заболевания кожи). рака, рака мочевого пузыря in situ, рака желудка in situ или стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, рака толстой кишки in situ, рака/дисплазии шейки матки in situ или карциномы молочной железы in situ).
3. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются пациенты с сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, или кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения. В любых случаях неопределенности рекомендуется проконсультироваться с главным исследователем до подписания информированного согласия.
4. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (≥ 10 мг в день преднизолона или его эквивалента) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

5. Предшествующая терапия меланомы со следующими допустимыми исключениями: 1) операция по поводу очагов меланомы, 2) адъювантная ЛТ после нейрохирургической резекции поражений ЦНС и 3) предварительное адъювантное введение IFN (см. классификатор ниже). В частности, пациенты, ранее получавшие терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антителами (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольно-пропускных пунктов) не подходят.

   • Предварительное лечение адъювантным интерфероном разрешено, если оно завершено за ≥ 3 месяцев до начала лечения.

6. Лечение, направленное против меланомы (например, химиотерапия, таргетные препараты, биотерапия, перфузия конечностей), которое проводится после предшествующей полной резекции, кроме адъювантной лучевой терапии после нейрохирургической резекции и интерферона для резецированной меланомы.
7. Предыдущая терапия ингибитором гистондеацетилазы.

8. Любая из следующих лабораторных аномалий:

   • АНК < 1500/мкл
   • Количество тромбоцитов < 100 000/мкл
   • Гематологические факторы роста не допускаются при скрининге или в течение первого цикла лечения.
   • Гемоглобин < 9 г/дл (< 5,5 ммоль/л; разрешено предшествующее переливание эритроцитарной массы)
   • Креатинин > 1,5 × ВГН
   • АСТ или АЛТ > 2,5 × ВГН. Для пациентов с метастазами в печень АСТ или АЛТ > 5 × ВГН
   • Общий билирубин в сыворотке > 1,5 мг/дл или > 3 × ВГН для пациентов с наследственной доброкачественной гипербилирубинемией
9. Скорректированный интервал QT (QTc) с использованием значения формулы Фридериции > 480 мс при скрининге; семейный или личный анамнез синдрома удлиненного интервала QTc или желудочковых аритмий, включая желудочковую бигеминию при скрининге; наличие в анамнезе удлинения интервала QTc, вызванного лекарственными препаратами, или необходимости лечения препаратами, о которых известно или предполагается, что они вызывают удлинение интервала QTc на электрокардиограмме (ЭКГ).
10. Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения или нестабильная или плохо контролируемая стенокардия, включая вариантную стенокардию Принцметала.
11. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, приемом исследуемого препарата, или могут ухудшить способность пациента получать протокольную терапию.
12. Любой положительный результат теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
13. Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека или известный синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе.
14. В анамнезе аллергия ≥ 3 степени на моноклональные антитела человека.
15. Заключенные или пациенты, которые недобровольно находятся в заключении.
16. Пациенты, принудительно содержащиеся под стражей для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.
17. Беременные или кормящие женщины.
18. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые потенциально препятствуют соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.